ამჩნევს თუ არა ორგანიზმი საკუთარ შიგნით კიბოს? ბერნეტი, ლუის თომასი და იმუნური ზედამხედველობა (1957-1959)
ამ სტატიაში
ამჩნევს თუ არა ორგანიზმი საკუთარ შიგნით კიბოს? ბერნეტი, ლუის თომასი და იმუნური ზედამხედველობა (1957-1959)
გუშინ მოვყევით, როგორ დაუკავშირეს მკურნალობის ხანგრძლივობა გაზომვად მაჩვენებელს (დღე 132). დღევანდელ წერილში წამალი არ არის; არის იდეა. დღე 96-ში აღვწერეთ პაულ ერლიხის აზრი, რომ იმუნურ სისტემას შეუძლია კიბოს უჯრედების შეკავება: მტკიცებულება არ ჰქონდა და იდეა დაელოდა. ეს წერილი მოგვითხრობს, როგორ დაბრუნდა იგი 1957-1959 წლებში ორი სხვადასხვა მხრიდან. ორი გაფრთხილება: დღევანდელი თომასი ლუის თომასია და არ უნდა აგვერიოს ე. დონალ თომასში, რომელიც ხვალ გამოჩნდება. ასევე, ეს ჰიპოთეზის ამბავია; მომდევნო წლებში მას სერიოზულად დაუსვეს კითხვა და დღევანდელი სახე პირველი სახისგან განსხვავდება.
ლაბორატორიაში მომზადებული ნიადაგი
სხვა თაგვზე გადანერგილი თაგვის სიმსივნეები შეიძლებოდა უარყოფილიყო; მაგრამ ეს აჩვენებდა, რომ სიმსივნე თავად ამოიცნეს, თუ მხოლოდ ორ თაგვს შორის გენეტიკური განსხვავება? გენეტიკურად იდენტური (ინბრედული) თაგვებით ჩატარებულმა ცდებმა ეს გამიჯვნა შესაძლებელი გახადა. რიბატის ისტორიული მიმოხილვის მიხედვით, გროსმა (1943) და ფოლიმ (1953) აჩვენეს, რომ კანცეროგენით გამოწვეული თაგვის სიმსივნეების წინააღმდეგ იმუნიტეტის გამომუშავება შესაძლებელი იყო. 1957 წელს პრენმა და მეინმა გამოაქვეყნეს ნაშრომი მეთილქოლანტრენით გამოწვეულ სარკომებზე (სათაური: „Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas“). ზოგადი ცოდნით, ეს ნაშრომი აჩვენებდა, რომ თითოეულ სიმსივნეს საკუთარი ანტიგენი აქვს; ორიგინალი სტატიის რეზიუმე არ წამიკითხავს და ეს დეტალი ამ სესიაში არ შემიმოწმებია.
ფრენკ მაკფარლეინ ბერნეტი კითხვას სხვა მხრიდან მიუახლოვდა. 1944 წლიდან 1965 წლამდე იგი მელბურნის უოლტერისა და ელიზა ჰოლის ინსტიტუტს ხელმძღვანელობდა; 1960 წლის ნობელის პრემია ფიზიოლოგიასა და მედიცინაში მან პიტერ მედავართან გაიყო შეძენილი იმუნოლოგიური ტოლერანტობის აღმოჩენისთვის, ხოლო კლონური სელექციის თეორია 1957 წელს ერთ სტატიაში შემოგვთავაზა (AAI-ის გვერდი). შეძენილი ტოლერანტობა ნიშნავდა, რომ იმუნური სისტემა სწავლობს საკუთარისა და უცხოს გარჩევას (ზოგადი ცოდნა, გამარტივებულად). ჩემი დასკვნა: ადამიანისთვის, რომელიც ამტკიცებდა, რომ ორგანიზმი „საკუთარს“ „უცხოსგან“ არჩევს, სისტემა, რომელიც საკუთარი უჯრედების მოგვიანებით შეცვლილ ვარიანტებსაც აკვირდება, ბუნებრივი შემდეგი ნაბიჯი იყო; წყაროები კავშირს ასე არ აგებენ.
ორი კარი, ერთი კითხვა
1957 წელს ბერნეტმა British Medical Journal-ის პირველ ტომში გამოაქვეყნა ორნაწილიანი წერილი სახელწოდებით „Cancer: a biological approach“; პირველი ნაწილი 5022-ე ნომერშია, გვერდები 779-786. ორიგინალი ტექსტი არ წამიკითხავს; ქვემოთ მოცემული კონცეპტუალური შეჯამება მეორეულ წყაროებს ეყრდნობა და სიტყვასიტყვითი ციტატა არ არის. სომატურ მუტაციებს შეუძლია უჯრედებს ახალი ანტიგენური თვისებები მისცეს; იმუნურ სისტემას შეუძლია მათი ამოცნობა და მოცილება; უჯრედების მცირე გროვები შესაძლოა კლინიკური ნიშნის გარეშე აღმოიფხვრას. გრინბერგისა და გრინის 1976 წლის შეჯამებით, ბერნეტი ამ მონიტორინგს თიმუსზე დამოკიდებული იმუნიტეტის საქმედ თვლიდა.
ლუის თომასი (1913-1993) 1954 წლიდან 1966 წლამდე ნიუ-იორკის უნივერსიტეტში მუშაობდა (encyclopedia.com; იმ წლებში მისი თანამდებობა არ შემიმოწმებია). 1959 წელს ჰ. ს. ლორენსის რედაქტორობით გამოცემული ტომის განხილვის ნაწილში, 529-ე გვერდზე, მან აზრი გამოთქვა. გრინბერგისა და გრინის გადმოცემით (კონცეპტუალური შეჯამება): მან თქვა, რომ მრავალუჯრედიანი ორგანიზმებისთვის უჯრედის ტიპის ერთგვაროვნების შენარჩუნება საყოველთაო მოთხოვნაა, და აქედან დაასკვნა, რომ სხვა ინდივიდისგან გადანერგილი ქსოვილის უარყოფა (ალოგრაფტის უარყოფა) შეიძლება კიბოს წინააღმდეგ მთავარი ბუნებრივი დაცვა იყოს. ტომის სათაური და გამომცემელი წყაროებში განსხვავდება; დეტალები ფაქტების შემოწმების ყუთშია.
ჩემი ინტერპრეტაცია: ბერნეტი კლონური სელექციიდან მოდიოდა, თომასი — გადანერგვის ბიოლოგიიდან; ორივე გზა ერთსა და იმავე ადგილას მივიდა. ჩემ მიერ მოძიებულ წყაროებში მათ ერთობლივი პუბლიკაცია არ აქვთ; სახელწოდება „ბერნეტისა და თომასის ჰიპოთეზა“ მოგვიანებით შეიქმნა. თომასი შემდგომ, 1973-1980 წლებში, ნიუ-იორკის ერთ კიბოს საავადმყოფოს ხელმძღვანელობდა (encyclopedia.com).
იმუნური ზედამხედველობა: ჰიპოთეზა და არა მკურნალობა
იმუნური ზედამხედველობა (იმუნოსურვეილანსი) არის აზრი, რომ იმუნური სისტემა განუწყვეტლივ აკვირდება გარდაქმნილ უჯრედებს და ნაწილს მათგან კლინიკური ნიშნის გარეშე აშორებს (გამარტივებული განმარტება). ყოველდღიურ ენაზე ამბობენ „იმუნიტეტი კიბოს თავიდან გვაცილებს“; ჰიპოთეზა კი კითხულობს, რომელი სახის იმუნიტეტისთვის, რომელი სიმსივნისთვის და რა პირობებში არის ეს სწორი. მისი ღირებულება იმაშია, რომ შესამოწმებელ პროგნოზს იძლევა: იმუნიტეტს მოკლებულ ცხოველში კიბო უფრო ხშირად ან უფრო ადრე უნდა გაჩნდეს. ტერმინი ბერნეტის 1970 წლის წიგნის ერთი თავის სათაურში გვხვდება; მისი პირველი გამოყენება არ მიკვლევია. ზოგი წყარო ბერნეტსა და თომასს ჰიპოთეზის ფუძემდებლებად ასახელებს, მაგრამ ერლიხის 1909 წლის წინასწარმეტყველება (დღე 96) და პრენისა და მეინის მომზადებული ნიადაგი არ უნდა გამოვტოვოთ; ამიტომ „პირველს“ არ ვამბობ.
დღევანდელ გამოყენებაში იდეა „იმუნოედიტინგის“ ცნებით გაფართოვდა; დანისა და კოლეგების 2002 წლის მიმოხილვის სათაურია „იმუნური ზედამხედველობიდან სიმსივნის გაქცევამდე“. განსხვავება: იმუნური სისტემა მხოლოდ არ აშორებს, ის გადარჩენილი სიმსივნური უჯრედების თვისებებსაც აყალიბებს.
ფასი და საზღვარი: მტკიცებულება, განზოგადება და ცრუ იმედი
პირველი საზღვარი მტკიცებულებაა. გრინბერგისა და გრინის გადმოცემით, პრენმა და სხვებმა ბერნეტის მოდელი გააკრიტიკეს და თქვეს, რომ ადაპტური იმუნიტეტი საწყის სიმსივნეებს იშვიათად აშორებს, ხოლო თიმუსის არმქონე თაგვებში სპონტანური სიმსივნე ცოტაა. სტუტმანის ნაშრომში, რომელიც Science-ში 1974 წლის 8 თებერვალს გამოქვეყნდა (რეზიუმე წავიკითხე), თიმუსის არმქონე შიშველი თაგვები და ჩვეულებრივი თაგვები დაბადებისას 3-მეთილქოლანტრენს დაექვემდებარნენ; 120 დღის განმავლობაში არც ლატენტურ პერიოდში და არც ადგილობრივი სარკომებისა და ფილტვის ადენომების სიხშირეში განსხვავება არ გამოვლენილა. ავტორმა დაასკვნა, რომ თიმუსზე დამოკიდებული იმუნიტეტი, ჩანს, ზედამხედველობით სიმსივნის განვითარებას არ აფერხებს. ეს თაგვის მონაცემი ჰიპოთეზის პირველი სახისთვის სერიოზული დარტყმა იყო; ადამიანზე პირდაპირ ვერ გადავიტანთ.
მეორე საკითხია, რომ ამბავი აქ არ მთავრდება. 1976 წელს გრინბერგმა და გრინმა ნაშრომში, რომლის სათაურია „Non-adaptive rejection of small tumour inocula as a model of immune surveillance“, შეამოწმეს, შეიძლება თუ არა ზედამხედველობა თიმუსისგან დამოუკიდებელი გზითაც არსებობდეს; ჩემი დასკვნა: სათაური არაადაპტურ მექანიზმზე მიუთითებს. 2001 წელს შანკარანმა და კოლეგებმა Nature-ში (რეზიუმე წავიკითხე) გამოაქვეყნეს, რომ ლიმფოციტები და IFNγ იცავს კანცეროგენით გამოწვეული სარკომებისა და სპონტანურად აღმოცენებული ეპითელური კარცინომებისგან და აყალიბებს სიმსივნის ამოცნობადობას იმუნური სისტემის მიერ; ავტორებმა იმუნიტეტი „გარეგან სიმსივნის დამთრგუნველ სისტემად“ აღწერეს. ერთი მიმოხილვის მიხედვით (Dunn et al., 2002; ამ სესიაში გვერდზე ხელახლა ვერ შევედი) ჰიპოთეზა წარდგენიდან მალევე დიდწილად მიტოვებული იყო. ეს ორი ათწლეული უარყოფით და დადებით შედეგს შორის გვიჩვენებს, როგორ ასწორებს მეცნიერება საკუთარ თავს.
მესამე საზღვარი ცრუ იმედია. დასკვნა „თუ იმუნიტეტი კიბოს აშორებს, გავაძლიეროთ და კიბო არ გვექნება“ ამ მონაცემებიდან არ გამომდინარეობს (ჩემი დასკვნა). ცნობილია, რომ დათრგუნული იმუნიტეტის მქონე პაციენტებში ზოგი კიბო უფრო ხშირია (ზოგადი ცოდნა; ამ წერილისთვის წყარო არ წამიკითხავს); მაგრამ რომელი კიბო და რა მექანიზმით, ცალკე დისკუსიაა. ამ წერილში დოზა, რისკის შეფარდება ან პაციენტის შედეგი არ არის; ამიტომ არ არსებობს მონაცემი, რომლისთვისაც ფარდობითი და აბსოლუტური ეფექტი უნდა მიეთითოს.
მეოთხე არის მანძილი იდეასა და მკურნალობას შორის. იმუნიტეტზე დაფუძნებული თერაპიები ამ იდეის ნაყოფია ნახევარი საუკუნის შემდეგ და სერიის შემდგომ დღეებში საკუთარი მტკიცებულებებით განიხილება.
რჩება
- იდეა, რომ სიმსივნურ უჯრედებს იმუნური სისტემა ამოიცნობს
- „საკუთარისა და უცხოს“ ჩარჩო, კიბოზე გამოყენებული
- აზრი, რომ იმუნიტეტი სიმსივნეს არა მხოლოდ აშორებს, არამედ აყალიბებს (2002)
ეცემა ან იზღუდება
- დაშვება, რომ ზედამხედველობას მხოლოდ თიმუსზე დამოკიდებული იმუნიტეტი ახორციელებს
- დასკვნა, რომ იმუნიტეტის გაძლიერება კიბოს თავიდან აგვაცილებს
- ჰიპოთეზის სისწორე პირველ სახეში; სტუტმანის 1974 წლის შემდეგ სერიოზულად შეირყა
ერთი იდეის გზა: 1909-დან 2002-მდე. ღერძი 1900-დან 2010-მდეა. მწვანე ნიშნები გადამოწმებული მითითების მქონე პუბლიკაციებია; ყვითელი ნიშანი 1959 წლის განხილვის შენიშვნაა, რომლის მითითება წყაროებს შორის წინააღმდეგობრივია; ლურჯი ნიშნები მეორეული წყაროდან აღებული თარიღები და მითითებებია. წლები წლის შუაში არის დახატული; ერთი წლის ორი მოვლენა ორ სტრიქონშია ნაჩვენები.
ამ წერილში ადგილობრივ კავშირს არ ვეძებდი
ამ ამბავში თურქი პიროვნების ან თურქეთისთვის სპეციფიკური პირველი გამოყენების შესახებ გადამოწმებული წყარო ვერ ვიპოვე და კავშირი არ მოვიგონე. ზოგადი დასკვნა (არა წყაროდან): რადგან იმუნიტეტზე დაფუძნებული თერაპიები დღეს თურქეთის ონკოლოგიური პრაქტიკის ნაწილიცაა, ამ წერილის იდეას ქვეყნის პაციენტებისთვისაც ირიბი ისტორიული ფესვი აქვს. მაგრამ რომელი სიმსივნისა და რომელი პაციენტისთვის მოქმედებს, მომდევნო დღეების კითხვაა და არა ამ წერილის.
1909-დან დღემდე
რა გადამოწმდა და რა ეწინააღმდეგება ერთმანეთს
- თომასის 1959 წლის მითითება: გრინბერგი და გრინი (Nature 1976;264:356-359) თომასს მიუთითებენ როგორც „Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitivity States, ed. H. S. Lawrence, p. 529, Cassell, London, 1959“. მე კი მახსოვს სათაური „Hypersensitive States“ და გამომცემლობა Hoeber-Harper, ნიუ-იორკი; ეს არ გადამიმოწმებია. რომელია სწორი, არ ვამბობ; გვერდის ნომერი მხოლოდ გრინბერგისა და გრინისგანაა.
- თომასის თქმული: „უჯრედის ტიპის ერთგვაროვნებისა“ და ალოგრაფტის უარყოფის შინაარსი გრინბერგისა და გრინის ბრჭყალების გარეშე გადმოცემიდანაა; განხილვის ორიგინალი ტექსტი არ მინახავს. აქ სიტყვასიტყვითი ციტატის პრეტენზია არ არის.
- ბერნეტი 1957: მითითება Br Med J 1957;1(5022):779-786 მეორეული წყაროებიდან აღებულია; მეორე ნაწილის გვერდები (841-847) დარნელისა და პოზნერის (Nat Immunol 2003;4:201) მითითებიდანაა, რომლის სათაური და თარიღები არ გადამიმოწმებია. ტექსტი არ წამიკითხავს. ნომრის თარიღი არ მიმითითებია; მხოლოდ წელი.
- პრენი და მეინი 1957: მითითება JNCI 1957;18(6):769-778, doi:10.1093/jnci/18.6.769 მონაცემთა ბაზის ჩანაწერიდანაა; რეზიუმე არ წაკითხულა. „თითოეულ სიმსივნეს საკუთარი ანტიგენი აქვს“ ზოგადი ცოდნაა.
- გროსი და ფოლი: რიბატის მიმოხილვიდან; ტექსტი გროსის ნაშრომს ერთგან 1943, სხვაგან 1953 წლით მოიხსენიებს. დავწერე 1943; მეორე თარიღი ვერ გავარკვიე. რიბატის ტომისა და გვერდების მონაცემები გვერდიდან არ დამიდასტურებია.
- სტუტმანი 1974: Science 1974;183(4124):534-536, 1974 წლის 8 თებერვალი; მხოლოდ რეზიუმეა წაკითხული (ავტორის სახელი გვერდზე არ იყო; რომ 1974 წლის ნაშრომი სტუტმანისაა, სხვა ჩანაწერებიდანაა). 120 დღე და „განსხვავება არ არის“ რეზიუმიდანაა.
- Dunn et al. 2002: ფრაზა, რომ ჰიპოთეზა „მალევე დიდწილად მიტოვებულ“ იქნა, ჩემი ადრინდელი კითხვიდანაა; დღეს გვერდზე ვერ შევედი. ჰიპოთეზის ისტორია ერთ წყაროს არ უნდა ეყრდნობოდეს.
- Shankaran 2001: მხოლოდ რეზიუმეა წაკითხული; ის არ იძლევა თაგვის ხაზის დეტალს, მაგალითად RAG-2-ს, ამიტომ არ დამიწერია.
- ტერმინ „იმუნური ზედამხედველობის“ პირველი გამოყენება: არ გამოკვლეულა; დადასტურდა მხოლოდ ბერნეტის 1970 წლის თავის სათაური (Karger-ის ჩანაწერი; ტექსტი ფასიანია და არ წაკითხულა).
- ბერნეტისა და თომასის ბიოგრაფია: ბერნეტის თარიღები და ნობელი AAI-ის გვერდიდან; თომასის კარიერა encyclopedia.com-იდან. თომასის თანამდებობა 1959 წელს არ შემოწმებულა.
- ორი თომასი: დღევანდელი ლუის თომასია; ხვალინდელი ე. დონალ თომასი სხვა პიროვნებაა.
- ვიკიპედია: გამოყენებულია მხოლოდ მინიშნებად; წყაროების სიაში არ შეუტანია. ზოგ საიტზე (PubMed, PMC) წვდომა შეზღუდული იყო; შესაბამისი ადგილები ზემოთაა აღნიშნული.
მიიღებს თუ არა ორგანიზმი სხვის ძვლის ტვინს?
დღეს გადანერგილი ქსოვილის უარყოფის ლოგიკა კიბოს შესახებ იდეაში გადავიდა. მაშ, რა უთხრა იმავე ლოგიკამ ექიმს, რომელმაც განადგურებული ძვლის ტვინის მქონე პაციენტს სხვა ადამიანის ძვლის ტვინის მიცემა სცადა? ე. დონალ თომასი და დაახლოებით 1957 წელი: მოგიყვებით პირველი გადანერგვის მცდელობების, იმის, ვინ რა და როდის გააკეთა, და „პირველის“ პრეტენზიების გადამოწმებით.
ავტორის შენიშვნა: ამ წერილის მარტივი გზა იქნებოდა გვეთქვა: „ბერნეტმა და თომასმა აღმოაჩინეს, რომ იმუნიტეტი კიბოს უთვალთვალებს“. ჩემთვის ხელმისაწვდომი წყაროები ამბობენ, რომ ეს ჰიპოთეზა იყო, მისი პირველი სახე სერიოზულად გამოსცადეს და შემდგომ ხელახლა ააგეს. თომასის 1959 წლის შენიშვნის მითითება წინააღმდეგობრივია; ორიგინალი ტექსტები ვერ წავიკითხე. ეს ყველაფერი ერთ გლუვ ამბად არ დამიყვანია.
წყაროები და დამატებითი საკითხავი
- Burnet FM. Cancer: a biological approach. Br Med J 1957;1(5022):779-786 (მითითება მეორეული წყაროებიდან; ტექსტი არ წაკითხულა; გაგრძელებისთვის იხ. ფაქტების შემოწმების შენიშვნა).
- Prehn RT, Main JM. Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas. J Natl Cancer Inst 1957;18(6):769-778 (doi:10.1093/jnci/18.6.769; მხოლოდ მითითება; რეზიუმე არ წაკითხულა).
- Thomas L. განხილვის შენიშვნა, წიგნში: Lawrence HS (რედ.), 1959, გვ. 529 (გრინბერგისა და გრინის მითითებით; ტომის სათაური და გამომცემელი წყაროებში წინააღმდეგობრივია; ორიგინალი ტექსტი არ წაკითხულა).
- Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Tumor Res 1970;13:1-27 (doi:10.1159/000386035; Karger-ის ჩანაწერი; მხოლოდ მითითება; ტექსტი ფასიანია, არ წაკითხულა).
- Stutman O. Tumor development after 3-methylcholanthrene in immunologically deficient athymic-nude mice. Science 1974;183(4124):534-536 (doi:10.1126/science.183.4124.534; მხოლოდ რეზიუმე).
- Greenberg AH, Greene M. Non-adaptive rejection of small tumour inocula as a model of immune surveillance. Nature 1976;264:356-359 (doi:10.1038/264356a0; წაკითხულია მხოლოდ პირველი გვერდის დონეზე).
- Shankaran V et al. IFNγ and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. Nature 2001;410(6832):1107-1111 (doi:10.1038/35074122; მხოლოდ რეზიუმე).
- Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 2002;3(11):991-998 (doi:10.1038/ni1102-991; გვერდი ამ სესიაში მიუწვდომელი იყო; ადრინდელი კითხვიდან).
- Ribatti D. The concept of immune surveillance against tumors: the first theories. Oncotarget (2016/2017; ტომისა და გვერდების მონაცემები გვერდიდან არ დადასტურებულა).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (ზოგადი კონტექსტისთვის; შესაბამისი ნაწილი ამ წერილისთვის ამ სესიაში არ წაკითხულა.)
ეს წერილი სერიის „კიბოს ისტორია 365 დღეში“ მე-133 დღეა და ისტორიულ მოვლენად მოგვითხრობს იმუნური ზედამხედველობის ჰიპოთეზის გაჩენას 1957-1959 წლებში და მის გამოცდას მომდევნო წლებში. ეს ისტორიულ-პოპულარული შინაარსია; არ არის დიაგნოსტიკის ან მკურნალობის რეკომენდაცია; წამლის დოზები არ არის მითითებული. თქვენი ჯანმრთელობის შესახებ გადაწყვეტილებებისთვის მიმართეთ ექიმს. წყაროები გადამოწმებულია; დეტალები, რომლებიც მეორეულ წყაროს ეყრდნობა ან წაკითხვას ვერ დაექვემდებარა, ფაქტების შემოწმების შენიშვნებშია მითითებული.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
