როგორ აფრთხილებს ვირუსით დაჭერილი უჯრედი მეზობელს? აიზაქსი, ლინდენმანი და ინტერფერონის აღმოჩენა (1957)
ამ სტატიაში
როგორ აფრთხილებს ვირუსით დაჭერილი უჯრედი მეზობელს? აიზაქსი, ლინდენმანი და ინტერფერონის აღმოჩენა (1957)
გუშინ დავინახეთ, რომ იმუნური უჯრედები თავადვე არიან გადასანერგი (დღე 134). დღეს გადავდივართ იმავე, 1957 წლის სხვა სცენაზე: ლაბორატორია, სადაც არც ერთი პაციენტი არ არის, სავსეა წიწილის ემბრიონის გარსებით. იქ ვირუსს შეხვედრილმა უჯრედებმა გამოუშვეს ნივთიერება, რომელიც საკუთარ თავს კი არა, გარემოს იცავდა. თავიდანვე ვიტყვი: ეს ისტორია კიბოს წამლის აღმოჩენად არ დაწყებულა. კიბოს ნაწილი მოგვიანებით მოვიდა და მისი დაპირების დიდი ნაწილი ორი ათწლეულის განმავლობაში მოსალოდნელზე მცირე აღმოჩნდა.
ერთი ლაბორატორია, ორი უცხო
ალიკ აიზაქსი (1921-1967) შოტლანდიელი ექიმი და მიკრობიოლოგი იყო. მეორეული წყაროს მიხედვით, მედიცინა გლაზგოში შეისწავლა, ავსტრალიაში კი ბაქტერიოლოგიის სამაგისტრო სამუშაო მაკფარლეინ ბერნეტთან ჩაატარა, ანუ 133-ე დღის გმირ ბერნეტთან აქვს კავშირი. 1951 წელს ინგლისში დაბრუნდა; ლონდონის ჩრდილოეთით, მილ-ჰილში, სამედიცინო კვლევების ეროვნულ ინსტიტუტში (NIMR), გრიპის მსოფლიო ცენტრს ხელმძღვანელობდა. ჟან ლინდენმანი შვეიცარიელი მკვლევარი იყო, დაბადებული ზაგრებში 1924 წელს, რომელმაც 1951 წელს ციურიხში დაამთავრა სამედიცინო სწავლა. 1956 წელს შვეიცარიის სამედიცინო მეცნიერებათა აკადემიის ერთწლიანი სტიპენდიით NIMR-ში მივიდა; თავდაპირველად პოლიომიელიტის ვირუსზე მუშაობდა და ეს პროექტი ვერ შედგა. მათი ლაბორატორიები გვერდიგვერდ იყო.
საერთო ინტერესი ვირუსული ინტერფერენცია იყო: ერთი ვირუსის გამრავლების შეჩერება მეორის თანდასწრებით. ლინდენმანის 2015 წელს გამოქვეყნებული ნეკროლოგის მიხედვით, 1957 წლის მარტისთვის ორივემ აჩვენა, რომ სითბოთი გაუქმებულ გრიპის ვირუსზე მოქმედი წიწილის ემბრიონული უჯრედები ქმნიდნენ ცილას, რომელიც ცოცხალი გრიპის ვირუსის გამრავლებას აჩერებდა.
„Virus interference. I. The interferon“
სტატია გამოქვეყნდა 147-ე ტომში, 258-267-ე გვერდებზე, 1957 წლის თარიღით (მითითება historyofmedicine.com-ის ჩანაწერიდან და Nature Immunology-ის წერილის ლიტერატურის სიიდან). გამოქვეყნების დღე ვერ დავადასტურე და სრული ტექსტი არ წამიკითხავს; წავიკითხე მხოლოდ დასკანერებული (OCR) ფრაგმენტი Royal Society-ის საიტზე, რომელიც შეიძლება შეცდომებს შეიცავდეს. ამ ფრაგმენტის მიხედვით, სითბოთი გაუქმებულ გრიპის ვირუსსა და წიწილის ემბრიონის ქორიოალანტოისური გარსის ფრაგმენტებს შორის ინტერფერენციის შესწავლისას გუნდმა აღმოაჩინა, რომ „გამოთავისუფლდა ახალი ფაქტორი“. ფაქტორი ცნობადი იყო ახალ გარსის ნაწილებში ინტერფერენციის გამოწვევის უნარით; გარსებში გამოჩნდა 3-საათიანი ინკუბაციის შემდეგ, დაგვიანების ფაზის შემდეგ, და გადავიდა გარშემო სითხეში.
ფაქტორს სახელი დაარქვეს: ინტერფერონი. დერეკ ბერკის მოგონებით, სახელი, დიდი ალბათობით, ლინდენმანმა შესთავაზა; ლორდმა ჰეილშემმა, მაშინდელმა სამედიცინო კვლევების საბჭოს თავმჯდომარემ, გაპროტესტა, რომ სიტყვა ლათინურ და ბერძნულ ფესვებს ურევს (ერთადერთი წყარო, ნეკროლოგი). ნივთიერების სტრუქტურა მაშინ უცნობი იყო; შემდეგ გაირკვა, რომ ცილაა ან მოქმედებისთვის ცილა სჭირდება.
მნიშვნელობა იმ იდეაში იყო, რომ უჯრედს შეუძლია გამოუშვას ხსნადი შეტყობინება, რომელსაც მეზობელი უჯრედების ვირუსის წინააღმდეგ მომზადება შეუძლია. ეს უჯრედის პროდუქტი იყო, არა ვირუსის. ისტორია თავდაპირველად ვირუსებისკენ იყო მიმართული და არა კიბოსკენ.
ინტერფერენცია და ინტერფერონი
ვირუსული ინტერფერენცია არის ერთი ვირუსის გამრავლების შეჩერება მეორის თანდასწრებით (გამარტივებული განმარტება). ინტერფერონი არის ფაქტორი, რომელიც აიზაქსმა და ლინდენმანმა უჯრედებიდან გამოთავისუფლებული იხილეს და რომელმაც ახალ გარსის ნაწილებში ინტერფერენცია გამოიწვია; შემდეგ ცილად გამოირკვა. „აფრთხილებს მეზობელს“ გამამარტივებელი მეტაფორაა; მექანიზმს დეტალურად არ აღვწერ.
ერთი განსხვავება მნიშვნელოვანია: 1957 წელს ინტერფერონი არ განისაზღვრა როგორც ნივთიერება, რომელიც ვირუსს პირდაპირ ანადგურებს; იგი აღიარეს როგორც ფაქტორი, რომელიც უჯრედებში ინტერფერენციას იწვევს. ამიტომ მისი შემდგომში კიბოს წამლად გადაქცევის იდეა პირველი აღმოჩენიდან კი არა, ცალკე ვარაუდიდან მოვიდა.
წინამორბედი, გაბერილი იმედი და გაზომილი ზღვარი
პირველი გაფრთხილება წინამორბედს ეხება. ნაგანომ და კოძიმამ 1954 წელს, ფრანგულენოვან ჟურნალში (C R Séances Soc Biol 1954;148:1700-1702), გამოაცხადეს, რომ ვაქცინიის ვირუსით დაინფიცირებული კურდღლის ქსოვილი შეიცავდა არაინფექციურ კომპონენტებს, რომლებიც კანის ინფექციას აფერხებდა; კომპონენტები ერთსაათიანი მაღალსიჩქარიანი ცენტრიფუგირებით არ ილექებოდა. 1958 წელს (C R Séances Soc Biol 1958;152:1627-1629) დაწერეს, რომ დაქუცმაცებული დაინფიცირებული კურდღლის კანიდან ან სათესლედან მიღებული უუჯრედო სუპერნატანტი ვაქცინიის ინფექციას აფერხებდა და ეს იმუნიტეტიდან ან ანტისხეულების კვალიდან არ მოდიოდა. ვატანაბეს 2004 წლის წერილი ამბობს, რომ ორი ჯგუფის ნამუშევრები დამოუკიდებელი იყო და ძალიან განსხვავებულ ექსპერიმენტულ სისტემებს იყენებდა. 1954 წლის ანგარიში 1957 წლის სტატიას უსწრებდა; სახელი კი აიზაქსისა და ლინდენმანის სტატიით დამკვიდრდა. პრიორიტეტის გამარკვევი წყარო არ წამიკითხავს; ამიტომ არცერთს არ ვუწოდებ „პირველს“.
მეორე გაფრთხილება იმედს ეხება. ინტერფერონის კლინიკური გამოცდა კიბოში 1971 წელს დაიწყო, როდესაც ჰანს სტრანდერმა კაროლინსკას საავადმყოფოში დაიწყო კვლევები ჰელსინკში კარი კანტელის მომზადებული ლეიკოციტური ინტერფერონით; პირველი დაავადება ოსტეოსარკომა იყო (გრესერის 1989 წლის მიმოხილვა). ადრეული კვლევები ისტორიულ კონტროლებს ეყრდნობოდა; გრესერი მათ იცავს და ამბობს, რომ რანდომიზაცია მაშინ შესაძლებლად არ ითვლებოდა, მაგრამ ისტორიული კონტროლები შედეგების ინტერპრეტაციას ზღუდავს. მიწოდებაც ვიწრო იყო: Time-ის 1980 წლის სტატიის მიხედვით, კანტელი ფინეთის წითელი ჯვრის მიერ შეგროვებული სისხლიდან თეთრ უჯრედებს გამოყოფდა და სენდაის ვირუსით ასტიმულირებდა; პროდუქტი არასუფთა იყო, დაახლოებით ათასიდან ერთი ნაწილი ინტერფერონი, ხოლო 1979 წელს ლაბორატორია წელიწადში 400 მილიარდ ერთეულს აწარმოებდა. იმავე სტატიის მიხედვით, სრული გაწმენდა ინტერფერონის 99 პროცენტს გაანადგურებდა და ძალიან ძვირი იქნებოდა.
მესამე: ამ ისტორიის ყველაზე ნათელი გამოცდა რანდომიზებული კვლევიდან მოვიდა. EURAMOS-1-ში დარეგისტრირდა 2260 პაციენტი; ოპერაციამდელ მკურნალობაზე კარგად მოპასუხე 716 შემთხვევითობით გაიყო: სტანდარტული ქიმიოთერაპია პლუს პეგილირებული ინტერფერონი ალფა-2b (357) ან მის გარეშე (359). მოვლენის გარეშე გადარჩენის რისკის შეფარდება იყო 0,83 (P = 0,214); სამწლიანი მოვლენის გარეშე გადარჩენა ინტერფერონით 77 პროცენტი იყო, მის გარეშე 74. ფარდობითად ეს 17 პროცენტით დაბალი რისკი ჩანს; აბსოლუტურად — სამპუნქტიანი, სტატისტიკურად უმნიშვნელო სხვაობაა, ხოლო ავტორებმა თქვეს, რომ შედეგები სტანდარტული ქიმიოთერაპიის შემდეგ ინტერფერონით რუტინულ შენარჩუნებას არ უჭერს მხარს (Bielack და სხვ., J Clin Oncol 2015, ASCO Post-ის რეზიუმედან). ეს არც იგივე პროდუქტია, არც იგივე პაციენტთა ჯგუფი, რაც სტრანდერის 1971 წლის ლეიკოციტური ინტერფერონი; ამიტომ მის შედეგებს არ აბათილებს, მხოლოდ აჩვენებს, რომ პეგილირებულმა ინტერფერონმა, როგორც შენარჩუნების თერაპიამ, რანდომიზებულ კვლევაში მნიშვნელოვანი სხვაობა არ მისცა.
მეოთხე: ნიადაგი, რომელიც ინტერფერონმა შეინარჩუნა, ვიწრო იყო. 1984 წელს კესადამ და კოლეგებმა გამოაცხადეს, რომ ალფა ინტერფერონმა პროგრესირებადი ბეწვიანუჯრედოვანი ლეიკემიის მქონე შვიდი პაციენტიდან სამში სრული, ოთხში ნაწილობრივი პასუხი მისცა; პასუხები 6-დან 10 თვეზე მეტხანს გაგრძელდა (NEJM 1984;310:15-18, რეზიუმედან). ეს ძალიან მცირე სერია იყო მოკლე მონიტორინგით. Intron A-ს (ინტერფერონი ალფა-2b) პირველი დამტკიცება 1986 წლის 4 ივნისს მოხდა ამ დაავადებისთვის (hemonc.org). გრესერის მიხედვით, ფილტვის, კუჭის, მსხვილი ნაწლავის, წინამდებარე ჯირკვლისა და ძუძუს კიბო მხოლოდ ინტერფერონისთვის შესაფერისი არ იყო (1989). თავად გრესერის თხრობით, თაგვებზე ექსპერიმენტები 1965 წელს ვირუსით გამოწვეული ლეიკემიებით დაიწყო, შემდეგ გადანერგვად სიმსივნეებზე გადავიდა; მექანიზმი არც თაგვებში იყო ნათელი, არც პაციენტებში.
რჩება
- იდეა, რომ უჯრედები ვირუსის წინააღმდეგ ხსნად შეტყობინებას უშვებენ და მეზობლებს ამზადებენ
- იმის ჩვენება, რომ ინტერფერონი მოქმედებს შერჩეულ დაავადებებში, მაგალითად ბეწვიანუჯრედოვან ლეიკემიაში
- გაკვეთილი, რომ აღმოჩენა შეიძლება ორ ლაბორატორიაში, ორ განსხვავებულ სისტემაში გამოჩნდეს
ეცემა ან იზღუდება
- მოლოდინი, რომ ინტერფერონი ზოგადი ანტივირუსული წამალი გახდება
- დაშვება, რომ მარტო ის საკმარისი იქნება ნებისმიერი კიბოსთვის
- აზრი, რომ ოსტეოსარკომაში რუტინულ შენარჩუნებად დამკვიდრდება
ინტერფერონის იდეის გზა: 1954-დან 2015-მდე. ღერძი 1950-დან 2020-მდეა. მწვანე ნიშნები გადამოწმებული მითითების მქონე პუბლიკაციებია (1954, 1957, 1958, 1984); ლურჯი ნიშნები მეორეული წყაროდან აღებული თარიღებია. მოვლენები, რომელთათვისაც მხოლოდ წელია ცნობილი, წლის შუაში არის დახატული.
ამ წერილში ადგილობრივი კავშირი არ ამიგია
თურქეთში ინტერფერონის გამოყენების გადამოწმებული ისტორია ვერ ვიპოვე და არ გამოვიგონე. ძიების შედეგებში გამოჩნდა თურქულ სამედიცინო ჟურნალებში ქრონიკულ ჰეპატიტში ინტერფერონის გამოყენების შესახებ ბევრი ნაშრომი; ისინი არ წამიკითხავს. როგორც ზოგადი დასკვნა (ჩემი დასკვნა), ის, რომ ინტერფერონი კიბოს გარეთაც ფართოდ გამოიყენებოდა, მნიშვნელოვანი კონტექსტია კიბოს ისტორიაში მისი ადგილის გასაგებად; მაგრამ ამ წერილის წყაროები თარიღს არ იძლევა.
1954-დან დღემდე
რა გადამოწმდა და რა ეწინააღმდეგება ერთმანეთს
- 1957 წლის სტატია: Proc R Soc B 147:258-267 (1957); მითითება historyofmedicine.com-ის ჩანაწერიდან და Nature Immunology-ის წერილის ლიტერატურის სიიდან. გამოქვეყნების დღე არ გადამოწმებულა; სრული ტექსტი არ წამიკითხავს. წაკითხულია მხოლოდ დასკანერებული (OCR) ფრაგმენტი Royal Society-ის გვერდზე, რომელიც შეიძლება შეცდომებს შეიცავდეს.
- ცდის დეტალები: „1957 წლის მარტისთვის ... აჩვენეს“ ნეკროლოგიდანაა (Pharmaceutical Journal); „გამოთავისუფლდა ახალი ფაქტორი“, 3-საათიანი ინკუბაცია და დაგვიანების ფაზა OCR ფრაგმენტიდანაა. ცდის დანარჩენი ნაწილი არ აღმიწერია.
- სახელები და წლები: აიზაქსი 1921-1967, ლინდენმანი 1924-2015 (historyofmedicine.com-ის ჩანაწერი და ნეკროლოგი). ის, რომ აიზაქსი გლაზგოში სწავლობდა მედიცინას, ბერნეტთან მუშაობდა და 1951 წელს ინგლისში დაბრუნდა, მეორეული წყაროდანაა (EBSCO). Wikipedia-ში დაბადებისა და სიცოცხლის დასრულების ზუსტი დღეებია; მხოლოდ მინიშნებად შევხედე და არ დამიწერია.
- სახელი: ის, რომ ლინდენმანმა შესთავაზა „ინტერფერონი“ და ჰეილშემმა გაპროტესტა, ერთადერთი წყაროდანაა (ნეკროლოგი, დერეკ ბერკის მოგონება), რომელიც ამბობს „დიდი ალბათობით“.
- ნაგანო და კოძიმა: მითითებები ვატანაბეს Nature Immunology 2004;5:1193 წერილიდანაა. 1954 და 1958 წლების ნაშრომების ინგლისური თარგმანები წავიკითხე კიოტოს უნივერსიტეტის გვერდზე (ვატანაბეს თარგმანი, 2004 წლის 23 მარტი); ფრანგული ორიგინალები არ წამიკითხავს. 1954 წლის ნაშრომის სათაურია „Pouvoir immunisant du virus vaccinal inactivé par des rayons ultraviolets“; ინჰიბიტორული კომპონენტის შესახებ დებულება ამ თარგმანის რეზიუმეშია. დაწესებულება არ დამიწერია, რადგან ორი წაკითხვა ეწინააღმდეგებოდა. „პირველი“ არ დამიწერია.
- სტრანდერი და კანტელი, 1971: გრესერის Acta Oncologica 1989;28(3):341 მიმოხილვა (1988 წლის ივნისის გამოსვლას ეფუძნება). პაციენტთა რაოდენობა და პასუხის მაჩვენებლები ამ ტექსტში არ არის; არ დამიწერია. მითითება „Strander და სხვ. 1977“ იქიდანაა.
- გრესერის თაგვები: 1965 წლის ფრენდისა და რაუშერის ლეიკემიები, შემდეგ გადანერგვადი სიმსივნეები, 1969 წლის PNAS მითითება; პირველ დემონსტრაციად არ არის წარმოდგენილი.
- Time 1980: 1980 წლის 31 მარტის 11-გვერდიანი სტატიის მე-6 გვერდი წაკითხულია; ციფრები (1961 წელს დაწყება, 400 მილიარდი ერთეული, ათასიდან ერთი სისუფთავე, 99 პროცენტის დანაკარგი) იქიდანაა. მერი ლასკერისა და ამერიკის კიბოს საზოგადოების ნაწილი არ წამიკითხავს.
- ბეწვიანუჯრედოვანი ლეიკემია: Quesada JR და სხვ., NEJM 1984;310(1):15-18, MD Anderson-ის ჩანაწერის რეზიუმედან; შვიდი პაციენტი, სამი სრული და ოთხი ნაწილობრივი პასუხი; ტექსტი არ წამიკითხავს. დოზა განზრახ არ არის მოცემული.
- 1986 წლის დამტკიცება: hemonc.org (მეორეული); FDA-ის დოკუმენტი არ წამიკითხავს. Citeline-ის სათაური ამბობს, რომ Roferon-A და Intron A „ერთდროული პირველი დამტკიცებებია“; ტექსტი არ წამიკითხავს, ამიტომ „პირველი ინტერფერონის დამტკიცება“ არ დამიწერია.
- EURAMOS-1: Bielack და სხვ., J Clin Oncol 2015 (ონლაინ 2015 წლის 8 ივნისი), ASCO Post-ის რეზიუმედან; PubMed-ის გვერდზე წვდომა ვერ მივიღე; სათაური და ტომი არ გადამოწმებულა; ნაშრომი არ წამიკითხავს.
- ურთიერთსაწინააღმდეგო წყარო: EBSCO-ს რეზიუმე ამბობს, რომ ოსტეოსარკომა პაციენტთა „85 პროცენტის სიცოცხლეს იწყვეტს“ და ახლა „ინტერფერონებით წარმატებით მკურნალობენ“. ეს ეწინააღმდეგება EURAMOS-1-ს და გრესერის გაფრთხილებას ისტორიული კონტროლების შესახებ; არ გამიყენებია.
- თურქეთი: გადამოწმებული კავშირი ვერ ვიპოვე; თურქული ჰეპატიტის ნაშრომები არ წამიკითხავს.
რას აჩვენებს რუკაზე ბავშვის ყბის სიმსივნე?
დღეს მინიშნებას ლაბორატორიაში, წიწილის ემბრიონის გარსებში მივყევით. ხვალ მინიშნება რუკაზეა: უგანდაში ბავშვების ყბებში გამოჩენილი სიმსივნე და ექიმი, რომელმაც ის საავადმყოფოდან კონტინენტამდე მიიტანა. დენის ბერკიტი და 1958 წელი: ხვალ მოგითხრობთ სახელის, წლისა და „პირველის“ მტკიცებების გადამოწმებით.
ავტორის შენიშვნა: ამ წერილის ადვილი გზა იქნებოდა გვეთქვა: „აიზაქსმა და ლინდენმანმა კიბოს წინააღმდეგ წამალი იპოვეს“. ჩემთვის ხელმისაწვდომი წყაროები ამბობს, რომ ინტერფერონი ვირუსული ინტერფერენციის შესწავლიდან გამოვიდა, მისი გამოყენება კიბოში წლების შემდეგ და შერჩეულ დაავადებებში დამკვიდრდა, მისი ფართო დაპირება გამოცდისას შემცირდა და რომ იაპონურმა ჯგუფმა უფრო ადრე მსგავსი ეფექტი გამოაცხადა. აიზაქსისა და ლინდენმანის სტატიის სრული ტექსტი და ნაგანოსა და კოძიმას ფრანგული ორიგინალები ვერ წავიკითხე. ეს ერთ სუფთა ისტორიამდე არ დამიყვანია.
წყაროები და დამატებითი საკითხავი
- Isaacs A, Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon. Proc R Soc Lond B 1957;147:258-267 (მითითება historyofmedicine.com-ის ჩანაწერიდან; წაკითხულია OCR ფრაგმენტი Royal Society-ის გვერდზე; სრული ტექსტი არ წამიკითხავს).
- Nagano Y, Kojima Y. Pouvoir immunisant du virus vaccinal inactivé par des rayons ultraviolets. C R Séances Soc Biol Fil 1954;148:1700-1702; და Inhibition de l'infection vaccinale par un facteur liquide dans le tissu infecté par le virus homologue. C R Séances Soc Biol Fil 1958;152:1627-1629 (წაკითხულია ინგლისური თარგმანები კიოტოს უნივერსიტეტის გვერდზე; ფრანგული ორიგინალები არ წამიკითხავს).
- Watanabe Y. Fifty years of interference. Nat Immunol 2004;5:1193 (წაკითხულია; მკითხველის მოკლე წერილი).
- Jean Lindenmann (1924-2015). The Pharmaceutical Journal (pharmaceutical-journal.com; წაკითხულია; ავტორი გვერდზე ვერ დავინახე; მეორეული).
- Gresser I. Antitumor effects of interferon. Acta Oncol 1989;28(3):341- (გვერდების დიაპაზონი ზედა სათაურებიდან გამოვიყვანე; წაკითხულია; მიმოხილვა).
- Quesada JR, Reuben J, Manning JT, Hersh EM, Gutterman JU. Alpha interferon for induction of remission in hairy-cell leukemia. N Engl J Med 1984;310(1):15-18 (მხოლოდ რეზიუმე; ტექსტი არ წამიკითხავს).
- Bielack SS et al. Pegylated interferon alfa-2b maintenance in osteosarcoma (EURAMOS-1). J Clin Oncol 2015 (ASCO Post-ის რეზიუმე, 2015 წლის 16 ივნისი; ნაშრომი არ წამიკითხავს, სათაური არ გადამოწმებულა).
- Time. The Big IF in Cancer, 1980 წლის 31 მარტი (content.time.com; წაკითხულია მე-6 გვერდი 11-დან; მეორეული).
- hemonc.org. Interferon alfa-2b (Intron-A) (წაკითხულია; მეორეული).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (ზოგადი კონტექსტისთვის; შესაბამისი ნაწილი ამ წერილისთვის ამ სესიაში არ წაკითხულა.)
ეს წერილი სერიის „კიბოს ისტორია 365 დღეში“ მე-135 დღეა და ისტორიულ მოვლენად მოგვითხრობს ინტერფერონის 1957 წლის აღმოჩენას. ეს ისტორიულ-პოპულარული შინაარსია; არ წარმოადგენს დიაგნოსტიკის ან მკურნალობის რეკომენდაციას; წამლის დოზა არ არის მოცემული. თქვენი ჯანმრთელობის შესახებ გადაწყვეტილებებისთვის მიმართეთ ექიმს. წყაროები გადამოწმებულია; დეტალები, რომლებიც მხოლოდ მეორეულ წყაროს ეყრდნობა ან წაუკითხავია, მითითებულია ფაქტების შემოწმების შენიშვნებში.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
