Cum își avertizează vecina o celulă prinsă de un virus? Isaacs, Lindenmann și descoperirea interferonului (1957)

Un precursor, o speranță umflată și o limită măsurată

Primul avertisment privește un precursor. În 1954, într-o revistă în limba franceză (C R Séances Soc Biol 1954;148:1700-1702), Nagano și Kojima au raportat că țesutul de iepure infectat cu virus vaccinal conținea componente neinfecțioase care împiedicau infecția pielii; componentele nu sedimentau după o oră de centrifugare la viteză mare. În 1958 (C R Séances Soc Biol 1958;152:1627-1629) au scris că un supernatant fără celule, din piele sau testicul de iepure infectat, măcinat, împiedica infecția vaccinală și că aceasta nu venea din imunitate sau din urme de anticorpi. Scrisoarea lui Watanabe din 2004 spune că lucrările celor două grupuri au fost independente și au folosit sisteme experimentale foarte diferite. Raportul din 1954 a precedat lucrarea din 1957; numele s-a impus însă prin lucrarea lui Isaacs și Lindenmann. Nu am citit o sursă care să lămurească prioritatea; de aceea nu numesc „primul” pe niciunul.

Al doilea avertisment privește speranța. Testarea clinică a interferonului în cancer a început în 1971, când Hans Strander, la Spitalul Karolinska, a început studii cu interferon leucocitar preparat de Kari Cantell la Helsinki; prima boală a fost osteosarcomul (recenzia lui Gresser din 1989). Studiile timpurii se sprijineau pe controale istorice; Gresser le apără, argumentând că randomizarea nu era considerată fezabilă atunci, dar controalele istorice limitează cât de departe pot fi interpretate rezultatele. Și oferta era îngustă: potrivit unui articol din Time din 1980, Cantell separa leucocitele din sângele colectat de Crucea Roșie finlandeză și le stimula cu virusul Sendai; produsul era impur, cam o parte de interferon la o mie, iar în 1979 laboratorul producea 400 de miliarde de unități pe an. Același articol spune că purificarea completă ar distruge 99% din interferon și ar fi foarte scumpă.

Al treilea este că cel mai clar test al acestei povești a venit dintr-un studiu randomizat. În EURAMOS-1 au fost înregistrați 2.260 de pacienți; 716 dintre cei care au răspuns bine la tratamentul preoperator au fost repartizați aleatoriu: chimioterapie standard plus interferon alfa-2b pegilat (357) sau fără el (359). Raportul de risc pentru supraviețuirea fără evenimente a fost 0,83 (P = 0,214); supraviețuirea fără evenimente la trei ani a fost 77% cu interferon și 74% fără. Relativ, pare un risc cu 17% mai mic; absolut, este o diferență de trei puncte, nesemnificativă statistic, iar autorii au spus că rezultatele nu susțin menținerea de rutină cu interferon după chimioterapia standard (Bielack et al., J Clin Oncol 2015, din rezumatul ASCO Post). Nu este nici același produs, nici același grup de pacienți ca interferonul leucocitar al lui Strander din 1971; deci nu îi infirmă rezultatele, ci arată doar că interferonul pegilat, ca terapie de menținere, nu a dat o diferență semnificativă într-un studiu randomizat.

Al patrulea este că terenul pe care s-a ținut interferonul a fost îngust. În 1984, Quesada și colegii au raportat că interferonul alfa a produs răspuns complet la trei și parțial la patru dintre șapte pacienți cu leucemie cu celule păroase progresivă; răspunsurile au durat peste 6 până la peste 10 luni (NEJM 1984;310:15-18, din rezumat). A fost o serie foarte mică, cu urmărire scurtă. Prima aprobare a Intron A (interferon alfa-2b) a venit la 4 iunie 1986, pentru această boală (hemonc.org). Potrivit lui Gresser, cancerele de plămân, stomac, colon, prostată și sân nu erau accesibile interferonului singur (1989). După relatarea lui Gresser însuși, experimentele pe șoareci au început în 1965 cu leucemii induse de virus și s-au extins apoi la tumori transplantabile; mecanismul nu era clar nici la șoareci, nici la pacienți.