Nimmt der Körper das Knochenmark eines anderen an? E. Donnall Thomas und die ersten Transplantationsversuche (1957-1959)
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Nimmt der Körper das Knochenmark eines anderen an? E. Donnall Thomas und die ersten Transplantationsversuche (1957-1959)
Gestern haben wir erzählt, wie die Logik der Transplantatabstoßung in eine Idee über Krebs, die Immunüberwachung, getragen wurde (Tag 133). Heute steht dieselbe Logik als Hindernis vor einem Arzt: einem Patienten das Knochenmark eines anderen zu geben. Die Person dieses Beitrags ist E. Donnall Thomas, ein anderer als der gestrige Lewis Thomas. Vorab: Thomas' Arbeit von 1957 ist kein Erfolgsbericht, sondern die Vermessung einer Grenze. Die Quellen gehen außerdem bei der Patientenzahl und beim Datum der ersten Transplantation zwischen eineiigen Zwillingen auseinander.
Strahlung, Blei und eine durchsickernde Hoffnung
Der Laborteil der Geschichte ist in Thomas' Nobelvortrag von 1990 zusammengefasst. Jacobson zeigte 1949, dass Mäuse eine lebensbedrohliche Bestrahlung überlebten, wenn die Milz mit Blei abgeschirmt wurde; zunächst führte man diesen Schutz auf flüssige Stimulanzien aus der Milz zurück. Bald danach zeigten Lorenz und Kollegen, dass derselbe Schutz durch die intravenöse Gabe von Knochenmark einer Maus desselben Stammes erreicht wurde (Literaturangabe von 1951). Main und Prehn berichteten 1955, dass mit Knochenmark geschützte Mäuse Hauttransplantate des Spenderstamms annahmen, was nahelegte, dass sich lebende Spenderzellen angesiedelt hatten. Dieselben zwei Namen tauchten gestern mit der Sarkomarbeit auf; dass es dieselben Personen sind, habe ich nicht aus einer Quelle überprüft, meine Schlussfolgerung geht in diese Richtung.
E. Donnall Thomas wurde am 15. März 1920 in Mart, Texas, geboren und schloss 1946 die Harvard Medical School ab (Britannica). Nach den Lebenserinnerungen der National Academy of Sciences betreute er als Intern am Peter Bent Brigham Hospital Leukämiepatienten; in einem Jahr am MIT 1950 dachte er erstmals an eine Knochenmarktransplantation. Anfang 1955 holte ihn sein früherer Bostoner Kollege Joseph Ferrebee ans Mary Imogene Bassett Hospital in Cooperstown, New York.
„Intravenöse Infusion von Knochenmark bei Patienten unter Bestrahlung und Chemotherapie“
Die Arbeit erschien am 12. September 1957 in Band 257, Seiten 491-496, unter dem Titel „Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy“. Unter den Autoren konnte ich Thomas, Lochte und Lu bestätigen; die Arbeit wurde von der Atomenergiekommission und dem U.S. Public Health Service gefördert (Seite des Fred Hutch). Den Originaltext habe ich nicht gelesen. Den Berichten zufolge gab das Team den Patienten ab dem Herbst 1955 Spendermark; es gewann es aus fetalen und erwachsenen Leichen, aus bei Operationen entfernten Rippen und per Nadelaspiration aus dem Beckenknochen.
Die Lebenserinnerungen der National Academy of Sciences schreiben, die erste Arbeit habe Knochenmarktransplantate bei sechs Patienten ohne Spenderabgleich berichtet und nur ein vorübergehendes Transplantat gefunden. Thomas sagt in seinem Nobelvortrag, dieses einzige vorübergehende Transplantat habe „kaum eine echte Knochenmarktransplantation“ dargestellt (sinngemäße Zusammenfassung). Das Team zeigte, dass große Mengen menschlichen Marks sicher über eine Vene gegeben werden konnten; Blutgerinnsel traten nicht auf. Zugleich sah es, in der sinngemäßen Zusammenfassung seiner eigenen Worte, dass eine allogene Transplantation beim Menschen sehr schwierig würde. Nach der Seite des Fred Hutch war nicht genug Strahlung gegeben worden, um das kranke Mark zu zerstören, und die Arbeit erörterte die Möglichkeit, dass das Transplantat gegen den Wirt Krankheit auslösen könnte. Das wird nicht als Erfolgsgeschichte dargestellt; es ist als Bericht zu lesen, der eine Grenze vermaß.
Was danach kam, war ein eigener Weg. Das Team wandte sich dem Hundemodell zu, in dem es mit nicht ingezüchteten Hunden und Wurfgeschwistern arbeiten konnte; dieselbe Seite schreibt, es habe etwa acht weitere Jahre gedauert, bis dieses Modell die Bedeutung der Gewebeverträglichkeit zeigte. Nach dem Nobelvortrag waren gewebetypisierte Wurfgeschwister bei Hunden, wie 1971 berichtet, fast immer erfolgreich, und Methotrexat wurde eingesetzt, um die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit zu mindern.
Drei Arten der Transplantation, ein Hindernis
Knochenmarktransplantation heißt, blutbildende Zellen von einer anderen Person (allogen), von einem eineiigen Zwilling (syngen; „isolog“ im Titel der Arbeit von 1959) oder von der Person selbst (autolog) zu entnehmen und zurückzugeben (vereinfachte Definition). Die allogene Transplantation hat ein Problem in zwei Richtungen: Der Wirt kann die Spenderzellen als fremd ansehen und abstoßen; die Spenderzellen können den Wirt als fremd ansehen und ihn angreifen, was Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit heißt. Das zweite Problem ist die Umkehrung der gestrigen Geschichte: Dort war Immunität ein Wächter, der Fremdes entfernte; hier sind die Immunzellen selbst das, was übertragen wird.
Beim eineiigen Zwilling gibt es diese beiden Probleme nicht, weil die Gewebeausstattung gleich ist. Deshalb waren Zwillingstransplantationen zugleich Beweis und Grenze: Sie zeigten, dass sich Mark wieder ansiedeln kann, boten aber keine Lösung, die sich auf einen allgemeinen Patienten anwenden ließ.
Preis und Grenze: null Überlebende, eine wiederkehrende Krankheit und die Chance auf Übereinstimmung
Der erste Preis sind die Ergebnisse selbst. In der ersten Arbeit zeigte nur einer von sechs Patienten ein vorübergehendes Transplantat. Nach den Lebenserinnerungen wurden zwischen 1958 und 1962 bei 154 Patienten allogene Transplantationen versucht, und es gab keinen langfristig Überlebenden; die meisten Forscher verließen das Feld. Die Zahl 154 stammt aus einer einzigen Quelle (den Lebenserinnerungen); ich konnte sie nicht überprüfen. Diese Patienten standen meist vor einer lebensbedrohlichen Krankheit; die Quellen beschreiben die damals eingeholte Einwilligung nicht, deshalb sage ich zur Einwilligung nichts.
Zweitens kehrte die Krankheit selbst bei Zwillingstransplantationen zurück. Nach dem Nobelvortrag und den Lebenserinnerungen waren die ersten beiden 1959 berichteten Patienten zwei Kinder mit fortgeschrittener akuter lymphatischer Leukämie, deren Zwillinge die Spender waren; nach der Bestrahlung wurde Zwillingsmark gegeben, die Markfunktion erholte sich, doch die Leukämie kehrte innerhalb weniger Monate zurück. Mit dem Bestrahlungsschema jener Zeit heilte die Transplantation die Krankheit nicht allein. Die Lebenserinnerungen erwähnen außerdem eine Zwillingstransplantation 1960 bei einem siebenjährigen Kind mit aplastischer Anämie als wahrscheinlich erste Heilung durch Knochenmarktransplantation; einzige Quelle.
Drittens soll in denselben Jahren in Frankreich Georges Mathé versehentlich bestrahlten jugoslawischen Forschern Mark gegeben haben (Rev Fr Etud Clin Biol 1959;4:226-238; nur Angabe). Nach dem Nobelvortrag legte eine spätere Auswertung nahe, dass dies wenig nützte; derselbe Vortrag erwähnt auch, dass Mathé bei einem Leukämiepatienten ein dauerhaftes allogenes Transplantat erzielte, der Patient aber eine chronische Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit entwickelte und an infektiösen Komplikationen sein Leben verlor (datiert nur durch eine Quelle von 1964).
Viertens Übereinstimmung und Ungleichheit. Nach dem Nobelvortrag führten Good und Kollegen im November 1968 die erste Transplantation zwischen passenden Geschwistern bei einem Säugling mit Immundefekt durch, Thomas' Team im März 1969 bei einem Patienten mit fortgeschrittener Leukämie; Britannica nennt 1968 als erste Transplantation unter Verwandten, was widerspricht. Als allgemeines Wissen gilt: Die Chance, dass ein Geschwister vollständig gewebepassend ist, beträgt grob ein Viertel (vereinfacht); das bedeutet, dass Patienten ohne passenden Spender möglicherweise die Mehrheit sind (meine Schlussfolgerung). Spendersysteme, denen wir in späteren Beiträgen begegnen, gewinnen deshalb an Bedeutung.
Schließlich das Wort „erste“: Britannica setzt die erste erfolgreiche Transplantation zwischen Zwillingen auf 1956, doch der Bericht über die Zwillingstransplantationen datiert von 1959; ein Eintrag zu Mathé nennt seine die erste Transplantation mit nicht verwandtem Spender; der Nobelvortrag legt die Transplantationen zwischen passenden Geschwistern auf andere Jahre. Das sind verschiedene Behauptungen, nicht austauschbar; ich sage nicht „erste“.
Was bleibt
- Der Nachweis, dass große Mengen menschlichen Marks sicher über eine Vene gegeben werden konnten
- Das Hundemodell und die Idee, dass Gewebeverträglichkeit Pflicht ist
- Die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit als erkannte Grenze
Was fällt oder begrenzt wird
- Die Annahme „das Mark zu geben genügt“
- Das erste, unzureichende Bestrahlungsschema als ausreichend zu betrachten
- Der Gedanke, allogene Transplantationen mit nicht passenden Spendern seien Ende der 1950er aussichtsreich gewesen
Der Weg einer Transplantationsidee: 1949 bis 1990. Die Achse reicht von 1945 bis 1995. Grüne Markierungen sind Veröffentlichungen mit geprüfter Angabe (1957, 1959); blaue Markierungen sind Daten aus dem Nobelvortrag oder einer Sekundärquelle. Ereignisse, von denen nur das Jahr bekannt ist, sind in der Jahresmitte gezeichnet.
Die erste Transplantation in der Türkei: zwei Jahre, ein Name
Eine Quelle, ein Artikel von 1998 im Marmara Medical Journal (Çetiner et al.), schreibt, die erste Knochenmarktransplantation in der Türkei sei 1977 in Ankara von Prof. Dr. Korkut Özerkan von der Medizinischen Fakultät Hacettepe durchgeführt worden; die Art der Transplantation nennt sie nicht. Ein Studierendenprojekt (Bilkent, 2021) sagt nach amtlichen Aufzeichnungen 1978. Die beiden Daten widersprechen sich, und ich konnte keines durch einen Originaleintrag bestätigen; deshalb nenne ich kein Jahr und sage nicht „erste“. Die übrigen Angaben des Studierendenprojekts habe ich auch nicht verwendet.
Von 1949 bis heute
Was überprüft wurde, was widerspricht
- Die Arbeit von 1957: NEJM 257:491-496; das Datum 12. September 1957 stammt von der Seite des Fred Hutch. Von den Autoren werden Thomas, Lochte und Lu in einem Eintrag genannt; eine Seite spricht von vier Autoren, den anderen Namen habe ich nicht überprüft. Auf die PubMed-Seite konnte ich nicht zugreifen; den Text habe ich nicht gelesen.
- Patientenzahl: Lebenserinnerungen und Fred Hutch sagen sechs; ein Eintrag beschreibt „sechs Patienten mit Krebs oder Leukämie und einen mit Myelom, drei verloren ihr Leben, zwei sprachen an“. Ich habe beides nicht in Einklang gebracht; ich schrieb sechs.
- Ein vorübergehendes Transplantat: aus den Lebenserinnerungen und dem Nobelvortrag.
- Zwillingstransplantationen: Titel und Autoren der JCI-Arbeit (Thomas, Lochte, Cannon, Sahler, Ferrebee; 1959; doi:10.1172/JCI103949; Seiten 1709-1716 aus den Links der gescannten Seiten abgeleitet; Band nicht überprüft; Text nicht gelesen). Das Detail „zwei Kinder, fortgeschrittene ALL, Leukämie kehrte innerhalb von Monaten zurück“ stammt aus Nobelvortrag und Lebenserinnerungen. Britannica setzt die erste erfolgreiche Zwillingstransplantation auf 1956; die Lebenserinnerungen nennen 1957-1959. Nicht geklärt.
- Mathé 1959: Die Angabe stammt aus einem bibliografischen Eintrag (Mathé, Jammet, Pendic et al.); ich sah, dass der Eintrag Vinca nicht nennt, deshalb schrieb ich den Namen nicht. Text nicht gelesen.
- 154 Patienten: einzige Quelle (die Lebenserinnerungen; den Autor sah ich auf der Seite nicht). „Die meisten Forscher verließen das Feld“ stammt aus derselben Quelle.
- Zwilling 1960 mit aplastischer Anämie: einzige Quelle (die Lebenserinnerungen); kein Name genannt.
- Passende Geschwister: Der Nobelvortrag trennt Goods Säuglingstransplantation vom November 1968 von Thomas' Leukämietransplantation vom März 1969; Britannica sagt „1968 ein Leukämiepatient mit verwandtem Spender“. Sie widersprechen sich; ich folgte dem Nobelvortrag.
- Cooperstown und Columbia: Britannica schreibt, Thomas sei 1955-1963 an der Columbia University gewesen; andere Quellen nennen das Bassett Hospital. Die Verbindung habe ich nicht untersucht.
- Ford et al.: Im Nobelvortrag nennt der Text 1955 und das Literaturverzeichnis 1956; deshalb habe ich es weggelassen.
- Die Übereinstimmungschance „ein Viertel“: allgemeines Wissen; für diesen Beitrag keine Quelle gelesen.
- Türkei: 1977 (Marmara Med J 1998; Çetiner et al., mit Bezug auf einen Bericht von 1997 von Akoğlu und Budak-Alpdoğan) gegenüber 1978 (Studierendenprojekt); keines mit einem Originaleintrag überprüft.
- Wikipedia: nur als Hinweis; nicht in die Quellenliste aufgenommen. Bestrahlungsdosen wurden bewusst nicht genannt. Der Zugang zu einigen Seiten (PubMed) war eingeschränkt.
Wie warnt eine von einem Virus befallene Zelle ihre Nachbarin?
Heute sahen wir, dass die Zellen der Immunität selbst das sind, was übertragen wird. Wie aber wurde im selben Jahr 1957 eine kleine Substanz gefunden, die eine auf ein Virus treffende Zelle zum Schutz anderer Zellen freisetzt, und warum wurde sie zu einer Geschichte, die den Krebs erreichte? Interferon, Isaacs und Lindenmann: Ich werde es erzählen und dabei Namen, Jahr und die „Erst“-Ansprüche überprüfen.
Anmerkung des Autors: Der leichte Weg durch diesen Beitrag wäre gewesen zu sagen: „Thomas begann die Knochenmarktransplantation und erhielt den Nobelpreis.“ Die mir vorliegenden Quellen sagen, die erste Arbeit sei eine Grenze und kein Erfolg gewesen, die nächsten fünf Jahre seien ohne Erfolg verlaufen, selbst bei Zwillingstransplantationen sei die Krankheit zurückgekehrt, und die „Erst“-Ansprüche unterschieden sich voneinander. Bei Patientenzahl und Datum der Zwillingstransplantation gehen die Quellen auseinander; die Originaltexte konnte ich nicht lesen. Ich habe das nicht zu einer glatten Geschichte verkürzt.
Quellen und weiterführende Literatur
- Thomas ED, Lochte HL Jr, Lu WC et al. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N Engl J Med 1957;257:491-496 (nur Angabe; Eintrag auf historyofmedicine.com; Text nicht gelesen).
- Thomas ED, Lochte HL Jr, Cannon JH, Sahler OD, Ferrebee JW. Supralethal whole body irradiation and isologous marrow transplantation in man. J Clin Invest 1959 (doi:10.1172/JCI103949; nur Titel und Autoren; Text nicht gelesen).
- Thomas ED. Nobelvortrag (1990), Nobelstiftung (nobelprize.org; gelesen; zusammenfassend).
- Fred Hutchinson Cancer Center. A pioneering paper turns 50 (2007; fredhutch.org; gelesen; sekundär).
- National Academy of Sciences. Biographical memoir of E. Donnall Thomas (nasonline.org; gelesen; den Autor sah ich auf der Seite nicht; sekundär).
- Mathé G, Jammet H, Pendic B et al. Transfusions et greffes de moelle osseuse homologue chez des humains irradiés à haute dose accidentellement. Rev Fr Etud Clin Biol 1959;4:226-238 (nur Angabe; Eintrag auf historyofmedicine.com; nicht gelesen).
- Britannica. E. Donnall Thomas (britannica.com; gelesen; sekundär).
- Çetiner M, Ratip S, Ovalı E, Kartı S, Bayık M, Akoğlu T. Bone marrow transplantation data for Marmara University School of Medicine: 1989-1998. Marmara Med J 1998;4 (nur der einleitende Satz gelesen).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Für den allgemeinen Kontext; der betreffende Abschnitt wurde für diesen Beitrag in dieser Sitzung nicht gelesen.)
Dieser Beitrag ist Tag 134 der Serie „365 Tage Krebsgeschichte“ und erzählt als historisches Ereignis den Beginn der Knochenmarktransplantationsversuche in den 1950er Jahren. Er ist historisch-populärer Inhalt; keine Diagnose- oder Behandlungsempfehlung; es werden keine Bestrahlungs- oder Medikamentendosen genannt. Für Entscheidungen zu Ihrer Gesundheit wenden Sie sich an Ihre Ärztin oder Ihren Arzt. Die Quellen wurden überprüft; Einzelheiten, die auf einer Sekundärquelle beruhen oder nicht gelesen werden konnten, sind in den Faktencheck-Notizen vermerkt.
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