الوقاية من السرطان بالمناعي — أمل جديد في متلازمة Lynch

ما متلازمة Lynch ولماذا هي مهمة؟

متلازمة Lynch، حالة وراثية تزيد خطر السرطان كثيرًا لاختلال القدرة على إصلاح أذية DNA. ويبلغ احتمال إصابة حامليها بنوع سرطان واحد على الأقل طوال الحياة %70، وهو مرتفع جدًا. وترتبط غالبًا بسرطانات الأمعاء (القولون والمستقيم) والمعدة والرحم (بطانة الرحم). وهناك أيضًا خطر للمبيض والأمعاء الدقيقة وبعض أورام الحالب.

في 16 أكتوبر 2023 Nature Medicine نشرت المجلة دراسة تقدم خيارًا علاجيًا قد يضبط المخاطر التي تفرضها هذه الحالة الوراثية: مثبطات نقاط التفتيش المناعية (checkpoint inhibitors) بالعلاجات المناعية من هذه الفئة.

أبرز نتائج بحث Nature

1. عدد المشاركين:

   • شمل البحث إجمالي 172 مريضًا مشخصًا بمتلازمة Lynch .
   • عولجوا بمثبطات نقاط التفتيش المناعية (Opdivo وKeytruda وغيرها).

2. تطور سرطان جديد:

   • بعد المناعي، من المرضى نحو %12 طوروا سرطانًا جديدًا (21 مريضًا).
   • ومن هذه السرطانات الجديدة نحو %50 سرطانات جلد(أنواع أقل خطورة).

3. سرطانات الجلد والأورام الحشوية:

   • كُشفت معظم سرطانات الجلد وعولجت بسهولة.
   • كانت نسبة الأورام الحشوية (الأعضاء الداخلية) أدنى بدلالة لدى متلقي المناعي:
     • المرضى الذين طوروا أورامًا داخلية لاحقًا؛ لدى متلقي المناعي %8، وغير المتلقين %16 .

4. تحليل خطر مقارن:

   • قورن متلقو المناعي بمرضى المقارنة (متلقي الكيميائي).
   • نسبة تطور السرطانات الخطيرة في المناعي أقل بنحو %50 كما وُجد.

5. الجدول الزمني:

   • تُوبع المرضى بعد العلاج مدة 3 سنوات .
   • بقيت الأورام الحشوية الخطيرة أدنى بوضوح في المناعي خلال المتابعة.

6. الآثار الجانبية:

   • إضافة لسرطانات الجلد، لوحظت آثار مناعية خفيفة.
   • لكن معظم الآثار وُجد قابلًا للضبط أو العلاج.

تشير النتائج إلى أن العلاج المناعي ليس لعلاج السرطان فقط، بل قد يكون طريقة محتملة للوقاية منه أيضًا .

مزايا المناعي وحدوده

تؤكد الدراسة سهولة كشف سرطانات الجلد المبكر وعلاجها لدى متلقي المناعي. لكن الأهم انخفاض الأورام الحشوية.

ليس لسرطانات الجلد هذه أثر سريري كبير. والمهم حقًا تمكننا من خفض أورام الأعضاء الداخلية.

ينبغي تقييم آثار مثبطات نقاط التفتيش بعناية أيضًا. وعلى المرضى والأطباء موازنتها بدقة عند استخدام العلاج للوقاية.

سرطانات جلد أكثر لدى متلقي المناعي ذوي Lynch

قد توجد أسباب محتملة عدة لارتفاع سرطانات الجلد في هؤلاء المرضى. ورغم عدم وضوح الآليات بالكامل، تُطرح الاحتمالات التالية:

1. آثار تنشيط المناعة

تستهدف العلاجات تنشيط المناعة ضد الخلايا السرطانية، لكن التنشيط قد يسبب استجابة مفرطة لخلايا الجلد السليمة. وقد يسهل السرطان بزيادة التكاثر أو تقدم الآفات السابقة للسرطان.

2. الحساسية للأشعة فوق البنفسجية (UV)

قد تجعل التغيرات في جهاز المناعة خلايا الجلد أكثر عرضة للأشعة UV. وقد يصبح جلد المرضى بعد العلاج المناعي أكثر حساسية لضوء الشمس، مما قد يزيد خطر تطور سرطانات الجلد.

3. البنية الوراثية الخاصة بمتلازمة Lynch

قد يسبب خلل إصلاح DNA ‏(MMRd) تراكم الطفرات في الجلد لا الأعضاء الداخلية وحدها. وقد يحفز المناعي الاستعداد الوراثي فتكثر سرطانات الجلد.

4. أولويات جهاز المناعة

قد يجعل العلاج المناعي الجهاز أكثر فاعلية خصوصًا ضد الأورام الحشوية. وخلال ذلك قد يغفل بعض الآفات الجلدية السابقة للسرطان أو منخفضة الخطر. وقد يسبب هذا ظهور سرطانات الجلد بتواتر أكبر.

آلية العلاج المناعي في متلازمة Lynch

يزيد خطر السرطان نتيجة خلل آليات إصلاح DNA ‏(dMMR) في المتلازمة.

dMMR (mismatch repair deficient) شذوذ يؤثر في إصلاح DNA داخل الخلية، ويُحدد في النسيج الورمي بواسطة فحوص وراثية يُحدد بها.

يجعل ذلك الأورام أوضح للمناعة. لذلك قد تكون مثبطات نقاط التفتيش التي توجهها لمحاربة السرطان فعالة جدًا في أورام dMMR.

تظهر الدراسة للمرة الأولى إمكان الوقاية بالمناعي.

أهمية تشخيص Lynch والتحري

لا يعرف %90 من ذوي المتلازمة أنهم يحملونها.

تحليل وجود dMMR في الأورام المفحوصة يختار أفضل علاج، ويوفر معلومات حيوية لمخاطر الأسرة المستقبلية أيضًا.

نهج شامل لمتلازمة Lynch

يحتاج ذوو Lynch ومتلازمات السرطان الوراثية الأخرى متابعة شاملة بمراقبة وثيقة وتحريات منتظمة. وتشمل طرقًا مختلفة لخفض الخطر والكشف المبكر:

• تنظير القولون: يُجرى كثيرًا لكشف سرطان القولون الوراثي مبكرًا.

• التنظير: لكشف سرطانات الجهاز الهضمي العلوي (المعدة والأمعاء الدقيقة).

• تحليل البول: يُجرى بانتظام للكشف المبكر عن الأورام البولية التناسلية (الكلى والحالب).

• تحري سرطان الجلد: تُوصى فحوص دورية لكشفه مبكرًا.

لغياب تحرٍ فعال للسرطانات النسائية، تختار نساء كثيرات بـ Lynch استئصال الرحم والمبيضين بعد الإنجاب. وينبغي تقييم القرار مع الأطباء وفق الخطر الفردي والتاريخ العائلي.

آفاق المستقبل: أبحاث سريرية

بدأ الباحثون خطة تجربة جديدة لفحص الوقاية بدقة أكبر. لكن ينبغي موازنة مخاطر العلاج وفوائده بعناية عند التطبيق.

في النهاية، تفتح الدراسة أملًا كبيرًا لذوي Lynch بكشف إمكان الوقاية المناعية. وقد يبدأ توسيع الفحوص الوراثية ودمج النهج سريريًا عهدًا جديدًا ضد السرطان.