Профилактика рака с помощью иммунотерапии: новая надежда при синдроме Линча

Что такое синдром Линча и почему он важен?

Синдром Линча — наследственное генетическое состояние, при котором нарушение исправления повреждений ДНК значительно повышает риск рака. Вероятность развития хотя бы одного вида рака в течение жизни достигает 70%. Чаще всего синдром связан с раком кишечника — ободочной и прямой кишки, желудка и эндометрия матки. Повышен также риск опухолей яичников, тонкой кишки и некоторых опухолей мочеточника.

Исследование, опубликованное 16 октября 2023 года в Nature Medicine, предлагает вариант лечения, способный помочь контролировать связанные с этим состоянием риски: иммунные ингибиторы контрольных точек (checkpoint inhibitors), то есть лечение препаратами этого класса иммунотерапии.

Основные результаты исследования Nature

1. Число участников:

   • В исследование включили 172 пациента с диагнозом синдрома Линча.
   • Их лечили ингибиторами иммунных контрольных точек, такими как Opdivo и Keytruda.

2. Возникновение нового рака:

   • После иммунотерапии новая опухоль появилась примерно у 12% пациентов (21 пациент).
   • Около 50% новых опухолей составили раки кожи — менее серьёзные виды.

3. Рак кожи и висцеральные опухоли:

   • Большинство случаев рака кожи легко выявили и вылечили.
   • Частота висцеральных опухолей, то есть опухолей внутренних органов, была значительно ниже у получавших иммунотерапию:
     • Опухоли внутренних органов впоследствии возникли у получавших иммунотерапию в 8% случаев, а у не получавших её — в 16%  случаев.

4. Сравнительный анализ риска:

   • Пациентов, получавших иммунотерапию, сравнили с контрольной группой, получавшей химиотерапию.
   • В группе иммунотерапии частота развития серьёзных видов рака оказалась примерно на 50% ниже.

5. Сроки:

   • После лечения пациентов наблюдали 3 года.
   • За время наблюдения частота серьёзных висцеральных опухолей в группе иммунотерапии оставалась заметно ниже.

6. Побочные эффекты:

   • Помимо рака кожи, наблюдались некоторые лёгкие иммунные побочные эффекты иммунотерапии.
   • Большинство из них удавалось контролировать или лечить.

Эти данные указывают, что иммунотерапия потенциально может применяться не только для лечения рака, но и для его профилактики.

Преимущества и ограничения иммунотерапии

Исследование подчёркивает, что возникавшие у получавших иммунотерапию опухоли кожи выявляли рано и легко лечили. Но ещё важнее снижение частоты висцеральных опухолей.

Эти опухоли кожи не имеют большого клинического значения. Главное — нам удалось уменьшить число опухолей внутренних органов.

Побочные эффекты ингибиторов иммунных контрольных точек также требуют тщательной оценки. При профилактическом применении пациент и врач должны внимательно взвешивать связанные с лечением риски.

У получающих иммунотерапию пациентов с синдромом Линча чаще возникает рак кожи

У этого может быть несколько возможных причин. Хотя лежащие в основе механизмы окончательно не ясны, рассматриваются следующие предположения:

1. Последствия активации иммунной системы

Иммунотерапия направлена на активацию иммунной системы против раковых клеток. Однако такая активация может вызвать чрезмерную реакцию на здоровые клетки кожи, способствуя появлению рака через усиление клеточной пролиферации или прогрессирование предраковых поражений.

2. Чувствительность к ультрафиолетовому излучению (UV)

Изменения иммунной системы могут сделать клетки кожи уязвимее к UV-излучению. После иммунотерапии кожа может стать чувствительнее к солнечному свету, что способно повысить риск рака кожи.

3. Генетические особенности синдрома Линча

Нарушение репарации ДНК (MMRd) при синдроме Линча может приводить к накоплению клеточных мутаций не только во внутренних органах, но и в коже. Иммунотерапия может активировать эту генетическую предрасположенность, делая рак кожи более частым.

4. Приоритеты иммунной системы

Иммунотерапия может повысить активность иммунной системы преимущественно против висцеральных опухолей. При этом она может не замечать некоторые предраковые или низкорисковые поражения кожи, что способно увеличить частоту рака кожи.

Механизм иммунотерапии при синдроме Линча

При синдроме Линча риск рака повышается из-за нарушения механизмов репарации ДНК (dMMR).

dMMR (mismatch repair deficient) — нарушение правильного восстановления ДНК в клетке, которое выявляют с помощью проводимых в опухолевой ткани  генетических тестов .

Это делает опухоли более заметными для иммунной системы. Поэтому ингибиторы контрольных точек, направляющие иммунитет против рака, могут быть очень эффективны у пациентов с dMMR-опухолями.

Это исследование впервые показывает потенциал иммунотерапии в профилактике рака.

Диагностика синдрома Линча и значение скрининга

90% людей с синдромом Линча не знают о своём состоянии.

Анализ опухоли на наличие dMMR помогает не только выбрать оптимальное лечение, но и получить жизненно важную информацию о будущих рисках для членов семьи.

Комплексный подход к синдрому Линча

Люди с синдромом Линча и другими наследственными опухолевыми синдромами нуждаются в комплексном наблюдении с регулярными обследованиями и скринингом. Для снижения риска и раннего выявления рака применяют разные методы:

• Колоноскопия: Часто проводится для раннего выявления наследственного рака толстой кишки.

• Эндоскопия: Используется для обнаружения опухолей верхних отделов желудочно-кишечного тракта — желудка и тонкой кишки.

• Анализы мочи: Регулярно выполняются для раннего выявления опухолей мочеполовой системы — почек и мочеточников.

• Скрининг рака кожи: Рекомендуются периодические осмотры для выявления рака кожи на ранней стадии.

Поскольку эффективного скрининга гинекологических опухолей нет, многие женщины с синдромом Линча после рождения детей выбирают хирургическое удаление матки и яичников. Решение следует обсуждать с врачами с учётом индивидуального риска и семейного анамнеза.

Перспективы: клинические исследования

Исследователи начали планировать новое клиническое испытание для более подробной оценки профилактического действия лечения. Однако его применение требует тщательного взвешивания рисков и преимуществ.

Таким образом, исследование открывает большие надежды для людей с синдромом Линча, изучая потенциал иммунотерапии в профилактике рака. Расширение генетического тестирования и внедрение метода в клиническую практику могут стать началом новой эпохи борьбы с раком.