İmmunoterapiya ilə xərçəngdən qorunma – Lynch sindromunda yeni ümid

Lynch sindromu nədir və niyə əhəmiyyətlidir?

Lynch sindromu irsi genetik vəziyyətdir və DNA zədələrini düzəltmə qabiliyyətindəki pozğunluq səbəbindən xərçəng riskini xeyli artırır. Bu sindromu olan insanlarda ömür boyu ən azı bir xərçəng növünün yaranma ehtimalı 70% kimi çox yüksək səviyyədədir. Ən çox bağırsaq (kolon və düz bağırsaq), mədə və uşaqlıq (endometrium) xərçəngləri ilə əlaqələndirilir. Bununla yanaşı, yumurtalıq, nazik bağırsaq və bəzi sidik axarı şişləri baxımından da risk var.

16 oktyabr 2023-cü ildə Nature Medicine jurnalında yayımlanan tədqiqat bu genetik vəziyyətin yaratdığı riskləri nəzarətə ala biləcək müalicə seçimi təqdim edir: immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları (checkpoint inhibitors) sinfinə aid immunoterapiyalarla müalicə.

Nature tədqiqatının əsas nəticələri

1. İştirakçı sayı:

   • Tədqiqata ümumilikdə Lynch sindromu diaqnozu qoyulmuş 172 xəstə daxil edilib.
   • Bu xəstələr immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları (Opdivo, Keytruda və s.) ilə müalicə olunublar.

2. Yeni xərçəngin yaranması:

   • İmmunoterapiyadan sonra xəstələrin təxminən 12%-i yeni xərçəngə tutulub (21 xəstə).
   • Bu yeni xərçənglərin təxminən 50%-i dəri xərçəngi olub (daha az ciddi növlər).

3. Dəri xərçəngləri və visseral şişlər:

   • Dəri xərçənglərinin əksəriyyəti asanlıqla aşkarlanıb və müalicə edilib.
   • Visseral (daxili orqanlara aid) şişlərin nisbəti immunoterapiya alan xəstələrdə əhəmiyyətli dərəcədə aşağı olub:
     • Sonradan daxili orqan şişləri yaranan xəstələrin nisbəti immunoterapiya alanlarda 8%, immunoterapiya almayanlarda isə 16%  olub.

4. Müqayisəli risk təhlili:

   • İmmunoterapiya alan xəstələrlə nəzarət qrupundakı xəstələr (kimyaterapiya alanlar) müqayisə edilib.
   • İmmunoterapiya qrupunda ciddi xərçənglərin yaranma nisbəti təxminən 50% aşağı olub.

5. Zaman xətti:

   • Tədqiqatda xəstələr müalicədən sonra 3 il ərzində izləniblər.
   • İzləmə müddətində ciddi visseral şişlərin nisbəti immunoterapiya qrupunda nəzərəçarpacaq dərəcədə aşağı qalıb.

6. Yan təsirlər:

   • Dəri xərçəngləri ilə yanaşı, immunoterapiyanın bəzi yüngül immun yan təsirləri müşahidə edilib.
   • Lakin bu yan təsirlərin böyük əksəriyyətinin nəzarətə alına və ya müalicə edilə bildiyi müəyyən olunub.

Bu tapıntılar immun müalicənin təkcə xərçəngin müalicəsində deyil, xərçəngin qarşısının alınmasında da potensial üsul ola biləcəyini göstərir.

İmmun müalicənin üstünlükləri və məhdudiyyətləri

Tədqiqatda immun müalicə alan xəstələrdə yaranan dəri xərçənglərinin erkən aşkarlanıb asanlıqla müalicə edilə bildiyi vurğulanır. Lakin daha əhəmiyyətli olan visseral şişlərin nisbətinin azalmasıdır.

Bu dəri xərçənglərinin klinik baxımdan böyük təsiri yoxdur. Əsas əhəmiyyət daşıyan daxili orqan şişlərini azalda bilməyimizdir.

İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarının yan təsirləri də diqqətlə qiymətləndirilməlidir. Müalicə profilaktik məqsədlə istifadə edilərsə, onun yan təsirləri xəstə və həkimlər tərəfindən diqqətlə ölçülüb-biçilməlidir.

İmmunoterapiya alan Lynch sindromlu şəxslərdə dəri xərçəngləri daha çoxdur

İmmunoterapiya alan Lynch sindromlu xəstələrdə dəri xərçənglərinin daha çox görülməsinin bir neçə mümkün səbəbi ola bilər. Bunun əsasında duran mexanizmlər tam aydın olmasa da, aşağıdakı ehtimallar nəzərdən keçirilə bilər:

1. İmmun sisteminin aktivləşdirilməsinin yan təsirləri

İmmunoterapiyalar immun sistemini aktivləşdirərək xərçəng hüceyrələrini hədəfləməyi məqsəd qoyur. Lakin bu aktivləşmə immun sisteminin dəridəki sağlam hüceyrələrə həddindən artıq reaksiya verməsinə səbəb ola bilər. Bu, hüceyrə proliferasiyasını artıraraq və ya xərçəngönü zədələnmələrin irəliləməsinə gətirərək dəri xərçənglərinin yaranmasını asanlaşdıra bilər.

2. Ultrabənövşəyi (UV) işığa həssaslıq

İmmun sistemindəki dəyişikliklər dəri hüceyrələrini UV şüalarına qarşı daha müdafiəsiz edə bilər. İmmunoterapiyadan sonra xəstələrin dərisi günəş işığına daha həssas ola bilər və bu da dəri xərçənglərinin yaranma riskini artıra bilər.

3. Lynch sindromuna xas genetik quruluş

Lynch sindromlu şəxslərdə DNA təmir mexanizmlərinin pozulması (MMRd) təkcə daxili orqanlarda deyil, dəridə də hüceyrə mutasiyalarının yığılmasına səbəb ola bilər. İmmunoterapiya bu genetik meyilliliyi tətikləyərək dəri xərçənglərinin daha tez-tez yaranmasına şərait yarada bilər.

4. İmmun sisteminin prioritetləşdirməsi

İmmunoterapiya immun sistemini xüsusilə visseral şişlərə qarşı daha təsirli edə bilər. Bu zaman immun sisteminin dəridə yaranan bəzi xərçəngönü və ya aşağı riskli zədələnmələri nəzərdən qaçırması mümkündür. Bu da dəri xərçənglərinin daha çox yaranmasına səbəb ola bilər.

Lynch sindromunda immun müalicənin mexanizmi

Lynch sindromunda DNA təmirini yerinə yetirən mexanizmlərin pozulması (dMMR) nəticəsində xərçəngin yaranma riski artır.

dMMR (mismatch repair deficient) hüceyrədə DNA-nın düzgün təmirinə təsir edən anormallıqdır və şiş toxumasında aparılan  genetik testlərlə  müəyyən edilir.

Bu vəziyyət şişləri immun sistemi üçün daha görünən edir. Buna görə immun sistemini xərçənglə mübarizəyə yönəldən nəzarət nöqtəsi inhibitorları dMMR şişləri olan xəstələrdə çox təsirli ola bilər.

Bu tədqiqat immun müalicənin xərçəngin qarşısını alma potensialını ilk dəfə göstərir.

Lynch sindromunun diaqnozu və skrininqlərin əhəmiyyəti

Lynch sindromlu şəxslərin 90%-i bu vəziyyətin daşıyıcısı olduğunu bilmir.

Yoxlanılan şişlərdə dMMR olub-olmadığının təhlili yalnız ən yaxşı müalicə üsulunu seçməyə deyil, ailə üzvlərinin gələcək risklərini müəyyən etməyə də həyati əhəmiyyətli məlumat verir.

Lynch sindromuna hərtərəfli yanaşma

Lynch sindromu və digər irsi xərçəng sindromları olan şəxslərə yaxından izləmə və müntəzəm skrininqləri əhatə edən hərtərəfli nəzarət lazımdır. Bu izləmə xərçəng riskini azaltmaq və erkən aşkarlamanı təmin etmək üçün müxtəlif üsulları əhatə edir:

• Kolonoskopiya: İrsi kolon xərçənglərini erkən aşkarlamaq üçün tez-tez tətbiq edilir.

• Endoskopiya: Yuxarı mədə-bağırsaq sistemində (mədə və nazik bağırsaq) yarana biləcək xərçəngləri aşkar etmək üçün istifadə olunur.

• Sidik analizləri: Genitourinar (böyrək və sidik axarı) şişləri erkən aşkarlamaq məqsədilə müntəzəm aparılır.

• Dəri xərçəngi skrininqləri: Dəri xərçənglərini erkən mərhələdə aşkarlamaq üçün dövri yoxlamalar tövsiyə olunur.

Ginekoloji xərçənglər üçün təsirli skrininq üsulu olmadığından Lynch sindromlu bir çox qadın övlad sahibi olduqdan sonra uşaqlığını və yumurtalıqlarını cərrahi yolla çıxartdırmağa üstünlük verir. Bu qərar fərdin risk profilinə və ailə tarixçəsinə görə həkimləri ilə birlikdə qiymətləndirilməlidir.

Gələcəyə baxış: klinik tədqiqatlar

Tədqiqatçılar yeni klinik sınaq planı ilə bu müalicənin qoruyucu təsirlərini daha yaxından öyrənmək üçün hərəkətə keçiblər. Lakin müalicə riskləri və faydaları diqqətlə qiymətləndirilərək tətbiq olunmalıdır.

Nəticə olaraq bu tədqiqat immun müalicənin xərçəngin qarşısını alma potensialını araşdıraraq Lynch sindromlu şəxslər üçün böyük ümid yaradıb. Genetik testlərin genişləndirilməsi və bu üsulun klinik praktikaya daxil edilməsi xərçənglə mübarizədə yeni dövrün başlanğıcı ola bilər.