استجابة بنسبة 100 بالمئة للعلاج المناعي قبل الجراحة في سرطان المستقيم

تكون نحو %30-40 من سرطانات المستقيم، وهو الجزء الأخير من الأمعاء الغليظة، متقدمة موضعيًا عند التشخيص. ولذلك يُعرف أن إعطاء العلاج التمهيدي (لتصغير الورم قبل الجراحة) يخفض خطر النكس ويحسن البقاء. والعلاجان التمهيديان التقليديان لسرطان المستقيم هما الكيميائي والإشعاعي. لكن نحو %5-10 من السرطانات المتقدمة موضعيًا تحمل تغيرًا جينيًا خاصًا يسمى dMMR (mismatch repair deficient= قصور إصلاح عدم تطابق DNA)، ومن المعروف أن الأورام الحاملة له تستجيب جيدًا لـ العلاجات المناعية في هذه الحالات.   

في دراسة صغيرة لدى مرضى بسرطان المستقيم المتقدم موضعيًا ذي dMMR، أدى العلاج المنفرد بعامل anti-PD-1 المسمى دوسترليماب إلى استجابة سريرية كاملة بنسبة 100%. وأُبلغ عن نتائج الدراسة من مركز Memorial Slon Kettering للسرطان (MSKKM) في اجتماع ASCO 2022 لسرطانات الجهاز الهضمي، وفي 5 يونيو 2022 في مجلة NEJM التي نشرتها.

ما dMMR؟

dMMR (mismatch repair deficient) اضطراب يؤثر في الإصلاح السليم لـDNA داخل الخلية، ويُحدد باستخدام الفحوص الجينية التي تُجرى في نسيج الورم.

ما دوسترليماب؟

دوسترليماب علاج مناعي من جيل جديد يرتبط بـPD-1، فيمنع تفاعله مع PD-L1 وPD-L2، وينتمي إلى فئة مثبطات نقاط التفتيش المناعية من العلاجات المناعية.

يوجد PD-1 على سطح خلايا الجهاز المناعي، بينما يوجد PD-L1 وPD-L2 في الخلايا المناعية وبعض الخلايا السرطانية.

يساعد منع التفاعل بين PD-1 وPD-L1-L2 على أسطح الخلايا جهاز المناعة على مقاومة الخلايا السرطانية. وقد صُمم هذا العلاج المناعي خصوصًا لاستهداف سرطان بطانة الرحم ذي dMMR.

كان دواء Jemperli، الذي مادته الفعالة دوسترليماب، قد حصل سابقًا على الاعتماد:

• في 22 أبريل 2021 لمرضى سرطان الرحم الناكس أو المتقدم، ذي تغير dMMR الجيني، الذين تقدم مرضهم أثناء علاج سابق بكيميائي يحتوي البلاتين أو بعده، و
• في 17 أغسطس 2021 للمرضى البالغين ذوي السرطانات الصلبة (العضوية) الناكسة أو المتقدمة الحاملة لـdMMR، التي تقدمت بعد علاجات سابقة ولا تتوافر لها خيارات مُرضية، من قبل FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية). 

عرضت هذه الدراسة الجديدة الدكتورة Melissa Amy Lumish وقالت ما يلي: “لاحظنا استجابة كاملة غير مسبوقة بنسبة 100% لدى أول 11 مريضًا أكملوا علاجًا لمدة 6 أشهر بعامل anit-PD-1 وحده. وقد تتيح هذه الاستراتيجية بصورة فريدة الاستغناء عن العلاج الكيميائي، وإجراء جراحات أقل مضاعفات... ونعتقد أنها تقدم ممارسة جديدة محتملة لعلاج سرطان المستقيم ذي dMMR.”

يُعد العلاج التمهيدي الكلي لسرطان المستقيم مقاربة معيارية لجميع من يُشخَّصون في المرحلة 2 أو3. ويشمل علاجًا كيميائيًا قائمًا على فلورويوراسيل وأوكساليبلاتين، وعلاجًا كيميائيًا إشعاعيًا، ثم جراحة سرطان المستقيم (الاستئصال الكلي للمسراق المستقيمي). ولتجنب آثار الجراحة ومضاعفاتها، يُعرض عمومًا حاليًا على من يحققون استجابة سريرية كاملة خيار العلاج غير الجراحي. وكان باحثو MSKKM قد أسهموا قبل سنوات في تطوير هذه المقاربة.

تفاصيل الدراسة

أوضحت الدكتورة Lumish مبرر العلاج المناعي لهذه الفئة، قائلةً إن %5 إلى 10 من جميع سرطانات المستقيم تتميز بـdMMr، وإن سرطان القولون والمستقيم النقائلي، أي بالمرحلة 4، ذي dMMR يستجيب لعلاجات مناعية من نوع “حصار نقاط التفتيش المناعية”. ومعظم المصابين بسرطان المستقيم وأورام dMMR لديهم متلازمة Lynch: مرضى شباب قادرون على الإنجاب ويُراد تجنب الجراحة لديهم. وقالت إن أورام القولون والمستقيم ذات dMMR لا يُرجح أن تستجيب لفلورويوراسيل وحده، وإن تقدم المرض مرتفع أثناء الكيميائي التمهيدي.

دراسة سريرية من المرحلة 2

خُطط لإدراج 30 مريضًا بسرطان المستقيم في المرحلتين السريريتين 2 و3، ويحمل ورمهم تغير dMMR، في هذه الدراسة المستقبلية أحادية الذراع من المرحلة II. وتضم المجموعة حاليًا 16 مريضًا، منهم 11 أكملوا دوسترليماب. وكانت مرحلة الورم T3 أوT4 لدى 75%، وT1 أوT2 لدى 25%. وكانت العقد اللمفاوية إيجابية لدى الجميع باستثناء 1 مريض، ولدى 8 من أصل 14 متلازمة Lynch. وقالت الدكتورة Lumish: “يمكنكم أن تروا أننا لم ننتقِ مرضى ذوي أورام منخفضة الخطورة” على حد قولها.

يُعالج المرضى بـ500 mg من دوسترليماب كل ثلاثة أسابيع لمدة 9 دورات، مع تقييم بالتصوير والتنظير بدءًا من 6 أسابيع، ثم في الشهر 3 والشهر 6. ويُتاح العلاج غير الجراحي لمن يحققون استجابة سريرية كاملة في النهاية، بينما يُعاد تقييم ذوي المرض المتبقي بعد العلاج الكيميائي والإشعاعي، ثم يُطبق العلاج غير الجراحي عند الحاجة.

حُددت نقاط النهاية الأولية المخطط قياسها في الدراسة كما يلي:

• معدل الاستجابة العامة للعلاج المناعي،
• الاستجابة السريرية الكاملة بعد 12 شهرًا من إتمام العلاج المناعي، و
• الاستجابة المرضية الكاملة مع العلاج الكيميائي الإشعاعي أو دونه.

استجابات سريرية كاملة بنسبة 100%

تحققت استجابة سريرية كاملة لدى 11 من أصل 11 مريضًا (100%) أكملوا جميع أشهر العلاج الـ6 بدوسترليماب. أي إن جميع المرضى الـ11 حققوا استجابات كاملة بالتنظير والتصوير. ويستمر علاج مريضين؛ وقد حقق أحدهما استجابة سريرية كاملة بالتنظير والتصوير قبل انتهاء العلاج.

يبين الشكل التالي الاستجابة التنظيرية والتصويرية مع مرور الوقت لدى مرضى سرطان المستقيم المتقدم موضعيًا ذي dMMR، الذين عولجوا بدوسترليماب. تُعرض نتائج الاستجابة السريرية الكاملة بالتنظير والرنين المغناطيسي للمستقيم وPET-BT لدى مريضين ممثلين، عند البداية وبعد 3 أشهر و6 أشهر.

قالت الدكتورة Lumish إن أيًا من المرضى الـ11 ذوي الاستجابة الكاملة لم يحتج إلى علاج كيميائي أو جراحة، وإنهم تحت المراقبة. وأقرت أيضًا بالحاجة إلى متابعة أطول لتقييم متانة هذه الاستجابات.