სწორი ნაწლავის კიბო: ოპერაციამდე იმუნოთერაპიაზე 100 პროცენტიანი პასუხი

მსხვილი ნაწლავის ბოლო ნაწილის, სწორი ნაწლავის, კიბოების დაახლოებით 30-40% დიაგნოზის დასმისას რეგიონულად შორსწასულია. ამიტომ ნეოადიუვანტური (ოპერაციამდე შემამცირებელი) მკურნალობის ჩატარება, როგორც ცნობილია, კიბოს განმეორების რისკს ამცირებს და გადარჩენადობის შედეგებს აუმჯობესებს. სწორი ნაწლავის კიბოს დროს კლასიკური ნეოადიუვანტური მკურნალობებია ქიმიოთერაპია და რადიოთერაპია. თუმცა რეგიონულად შორსწასული სწორი ნაწლავის კიბოების დაახლოებით 5-10%-ში არის dMMR (mismatch repair deficient = დნმ-ის შეუთავსებელი წყვილების აღდგენის დეფიციტი) სახელწოდების განსაკუთრებული გენეტიკური ცვლილება და ცნობილია, რომ ამ ცვლილების მატარებელი სიმსივნეები იმუნოთერაპიებს კარგად პასუხობს.   

რეგიონულად შორსწასული dMMR-ის მქონე სწორი ნაწლავის კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში ჩატარებულ მცირე კვლევაში მხოლოდ anti-PD-1 კლასის პრეპარატით დოსტარლიმაბით მკურნალობამ 100% კლინიკური სრული პასუხის მაჩვენებელი გამოიწვია. Memorial Slon Kettering-ის კიბოს ცენტრში (MSKKM) მიღებული ამ კვლევის მიგნებები ASCO-ს 2022 წლის კუჭ-ნაწლავის კიბოების შეხვედრაზე და 2022 წლის 5 ივნისს NEJM ჟურნალში გამოქვეყნდა.

რა არის dMMR?

dMMR (mismatch repair deficient) უჯრედში დნმ-ის სწორ აღდგენაზე მოქმედი დარღვევაა და სიმსივნურ ქსოვილზე ჩატარებული გენეტიკური ტესტებით  განისაზღვრება.

რა არის დოსტარლიმაბი?

დოსტარლიმაბი, რომელიც PD-1-ს უკავშირდება და ამ მოლეკულის PD-L1-თან და PD-L2-თან ურთიერთქმედებას ბლოკავს, იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორების  კლასის ახალი თაობის იმუნოთერაპიაა.

PD-1 იმუნური სისტემის უჯრედების ზედაპირზეა, ხოლო PD-L1 და PD-L2 — იმუნურ უჯრედებსა და კიბოს ზოგიერთ უჯრედზე.

უჯრედების ზედაპირზე PD-1-ისა და PD-L1-L2-ის ურთიერთქმედების ბლოკირება ორგანიზმის იმუნურ სისტემას კიბოს უჯრედებთან ბრძოლაში ეხმარება. ეს იმუნოთერაპია სპეციალურად dMMR ენდომეტრიუმის კიბოს სამიზნედ მოქმედებისთვის შეიქმნა.

პრეპარატ Jemperli-ს, რომლის მოქმედი ნივთიერება დოსტარლიმაბია, მანამდე FDA-ის დამტკიცება მიღებული ჰქონდა:

• 2021 წლის 22 აპრილს — განმეორებადი ან შორსწასული საშვილოსნოს კიბოს მქონე პაციენტებისთვის, რომელთა დაავადებაც პლატინის შემცველი ქიმიოთერაპიით ადრინდელი მკურნალობის დროს ან შემდეგ პროგრესირებდა და რომელთა კიბოსაც dMMR გენეტიკური ცვლილება ჰქონდა; და
• 2021 წლის 17 აგვისტოს — dMMR-ის მატარებელი განმეორებადი ან შორსწასული მყარი (ორგანოს) კიბოების მქონე მოზრდილი პაციენტებისთვის, რომლებშიც დაავადება ადრინდელი მკურნალობების შემდეგ პროგრესირებდა და დამაკმაყოფილებელი სამკურნალო არჩევანი არ არსებობდა; ეს იყო FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცება. 

ამ ახალი კვლევის წარმდგენმა დოქტორმა Melissa Amy Lumish-მა შემდეგი განაცხადა: „პირველ 11 პაციენტში, რომლებმაც მხოლოდ anit-PD-1 საშუალებით 6-თვიანი მკურნალობა დაასრულეს, უპრეცედენტო 100% სრული პასუხი ვნახეთ. ამ სტრატეგიამ შეიძლება უნიკალური გზით პაციენტებს ქიმიოთერაპია აარიდოს და ნაკლები გართულების მქონე ოპერაციები შესაძლებელი გახადოს… ვფიქრობთ, რომ ეს dMMR სწორი ნაწლავის კიბოს მკურნალობის პოტენციურ ახალ მიდგომას გვთავაზობს.“

სწორი ნაწლავის კიბოს დროს ტოტალური ნეოადიუვანტური მკურნალობა მე-2 ან მე-3 სტადიაზე დიაგნოზირებული ყველა პაციენტისთვის სტანდარტული მიდგომაა. ნეოადიუვანტური მკურნალობისას ტარდება ფლუოროურაცილსა და ოქსალიპლატინზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპია და ქიმიორადიოთერაპია, შემდეგ კი სწორი ნაწლავის კიბოს ოპერაცია — ტოტალური მეზორექტალური ექსციზია. ოპერაციასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენებისა და გართულებების თავიდან ასაცილებლად კლინიკური სრული პასუხის მქონე პაციენტებს ამჟამად, ზოგადად, არაოპერაციული მკურნალობის არჩევანს სთავაზობენ. MSKKM-ის მკვლევრებმა რამდენიმე წლის წინ სწორი ნაწლავის კიბოს არაოპერაციული მიდგომის შემუშავებაში მნიშვნელოვანი როლი ითამაშეს.

კვლევის დეტალები

დოქტორმა Lumish-მა ამ პაციენტთა ჯგუფში იმუნოთერაპიის გამოყენების საფუძველი განმარტა: სწორი ნაწლავის ყველა კიბოს %5-დან 10-მდე ნაწილი dMMr-ით ხასიათდება და მეტასტაზური, ანუ მე-4 სტადიის dMMR კოლორექტალური კიბო „იმუნური საკონტროლო წერტილის ბლოკადის“ ტიპის იმუნოთერაპიებს პასუხობს. სწორი ნაწლავის კიბოსა და dMMR სიმსივნეების მქონე პაციენტთა უმეტესობას Lynch-ის სინდრომი აქვს: ისინი ახალგაზრდა, შვილის გაჩენის პოტენციალის მქონე პაციენტები არიან, რომლებშიც ოპერაციის თავიდან აცილება სასურველია. დოქტორმა Lumish-მა აღნიშნა, რომ კოლორექტალური dMMR სიმსივნეების მხოლოდ ფლუოროურაცილზე პასუხის ალბათობა დაბალია და ნეოადიუვანტური ქიმიოთერაპიის დროს დაავადების პროგრესირება მაღალია.

ფაზა 2 კლინიკური კვლევა

ერთჯგუფიან პროსპექტიულ II ფაზის კვლევაში დაგეგმილი იყო სწორი ნაწლავის კიბოს მქონე 30 პაციენტის ჩართვა კლინიკური სტადიით 2 და 3 და სიმსივნეში dMMR გენეტიკური ცვლილებით. ჯგუფი ამჟამად 16 პაციენტს მოიცავს, მათ შორის 11-ს, რომლებმაც დოსტარლიმაბით მკურნალობა დაასრულეს. 75%-ში სიმსივნის სტადია T3 ან T4 იყო, ხოლო 25%-ში — T1 ან T2. 1 პაციენტის გარდა ყველას ლიმფური კვანძები დადებითი ჰქონდა და 14-დან 8-ს Lynch-ის სინდრომი აღენიშნებოდა. დოქტორმა Lumish-მა „როგორც ხედავთ, დაბალი რისკის სიმსივნეების მქონე პაციენტები არ შეგვირჩევია“ განაცხადა.

პაციენტები მკურნალობენ 500 mg დოსტარლიმაბით ყოველ სამ კვირაში ერთხელ, 9 ციკლის განმავლობაში. გამოსახულებითი და ენდოსკოპიური შეფასებები დასაწყისში 6 კვირაზე, შემდეგ მე-3 და მე-6 თვეზე ტარდება. მკურნალობის ბოლოს კლინიკური სრული პასუხის მქონე პაციენტებს არაოპერაციული მკურნალობის არჩევანი აქვთ, ხოლო ნარჩენი დაავადების მქონე პირებს ქიმიოთერაპიისა და რადიოთერაპიის შემდეგ ხელახლა აფასებენ, შემდეგ კი საჭიროებისას არაოპერაციულ მკურნალობას უტარებენ.

კვლევაში გასაზომად დაგეგმილი პირველადი საბოლოო წერტილები იყო:

• იმუნოთერაპიაზე საერთო პასუხის მაჩვენებელი,
• კლინიკური სრული პასუხი იმუნოთერაპიის დასრულებიდან 12 თვის შემდეგ და
• პათოლოგიური სრული პასუხი ქიმიორადიოთერაპიით ან მის გარეშე.

100% კლინიკური სრული პასუხები

კლინიკური სრული პასუხი აღინიშნა 11 პაციენტიდან 11-ში (100%), რომლებმაც დოსტარლიმაბით მკურნალობის სრული 6 თვე დაასრულეს. ანუ 11-ვე პაციენტმა როგორც ენდოსკოპიური, ისე რადიოგრაფიული სრული პასუხი მიიღო. ორ პაციენტში მკურნალობა გრძელდება; ერთ-ერთმა ენდოსკოპიური და რადიოგრაფიული კლინიკური სრული პასუხი მკურნალობის დასრულებამდე მიიღო.

ქვემოთ მოცემულ სურათზე ნაჩვენებია დოსტარლიმაბით ნამკურნალები, რეგიონულად შორსწასული dMMR-ის მქონე სწორი ნაწლავის კიბოს პაციენტების ენდოსკოპიური და რადიოგრაფიული პასუხი დროთა განმავლობაში. ნაჩვენებია ორი წარმომადგენლობითი პაციენტის ენდოსკოპიური შეფასებების, სწორი ნაწლავის MR-ისა და PET-BT-ის კლინიკური სრული პასუხის შედეგები საწყის ეტაპზე, მე-3 და მე-6 თვეზე.

დოქტორმა Lumish-მა აღნიშნა, რომ სრული პასუხის მქონე 11 პაციენტიდან არცერთს არ დასჭირვებია ქიმიოთერაპია ან ოპერაცია და ისინი მეთვალყურეობის ქვეშ იმყოფებიან. მან ასევე აღიარა, რომ ამ პასუხების მდგრადობის შესაფასებლად უფრო ხანგრძლივი დაკვირვებაა საჭირო.