پاسخ 100 درصدی به ایمنی‌درمانی پیش از جراحی در سرطان رکتوم

حدود %30-40 سرطان‌های رکتوم، یعنی بخش انتهایی روده بزرگ، هنگام تشخیص به‌صورت موضعی پیشرفته‌اند. از این رو، می‌دانیم درمان نئوادجوانت (کوچک‌کننده تومور پیش از جراحی) خطر عود سرطان را کاهش می‌دهد و نتایج بقا را بهبود می‌بخشد. درمان‌های مرسوم نئوادجوانت در سرطان رکتوم، شیمی‌درمانی و پرتودرمانی هستند. با این حال، در حدود %5-10 سرطان‌های موضعی پیشرفته رکتوم، تغییر ژنتیکی ویژه‌ای به نام dMMR (mismatch repair deficient، یعنی نقص ترمیم عدم‌تطابق DNA) وجود دارد و مشخص است تومورهای دارای این تغییر ژنتیکی به ایمنی‌درمانی‌ها پاسخ خوبی می‌دهند.   

در مطالعه‌ای کوچک روی بیماران مبتلا به سرطان رکتوم موضعی پیشرفته دارای dMMR، درمان تنها با داروی anti-PD-1 به نام dostarlimab به میزان پاسخ کامل بالینی %100 انجامید. یافته‌های این مطالعه از مرکز سرطان Memorial Slon Kettering (MSKKM) در نشست سرطان‌های گوارشی ASCO 2022 و در 5 ژوئن 2022 در NEJM گزارش شد.

dMMR چیست؟

dMMR (mismatch repair deficient) نوعی ناهنجاری است که ترمیم درست DNA درون سلول را مختل می‌کند و با آزمایش‌های ژنتیک روی بافت تومور شناسایی می‌شود.

دوسـتارلیماب چیست؟

Dostarlimab با اتصال به PD-1 و جلوگیری از برهم‌کنش آن با PD-L1 و PD-L2، یک ایمنی‌درمانی نسل تازه از گروه مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی است.

PD-1 روی سطح سلول‌های دستگاه ایمنی قرار دارد، در حالی که PD-L1 و PD-L2 در سلول‌های ایمنی و برخی سلول‌های سرطانی یافت می‌شوند.

مسدود کردن برهم‌کنش PD-1 و PD-L1-L2 روی سطح سلول‌ها به دستگاه ایمنی بدن در مبارزه با سلول‌های سرطانی کمک می‌کند. این ایمنی‌درمانی به‌طور ویژه برای هدف گرفتن سرطان آندومتر دارای dMMR طراحی شده است.

داروی Jemperli با ماده مؤثره dostarlimab پیش‌تر برای این گروه‌ها تأییدیه گرفته بود:

• در 22 آوریل 2021، بیماران مبتلا به سرطان رحم عودکرده یا پیشرفته دارای تغییر ژنتیکی dMMR که حین یا پس از درمان قبلی با شیمی‌درمانی حاوی پلاتین پیشرفت کرده بود، و
• در 17 اوت 2021، بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان‌های جامد (اندامی) عودکرده یا پیشرفته دارای dMMR که پس از درمان‌های قبلی پیشرفت کرده و گزینه درمانی رضایت‌بخشی نداشتند؛ این تأییدیه را FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا) صادر کرده بود. 

ارائه‌کننده این مطالعه تازه، دکتر Melissa Amy Lumish گفت: «در میان نخستین بیمارانی که درمان تنها با عامل anit-PD-1 را برای 6 ماه تکمیل کردند، یعنی 11 بیمار، پاسخ کامل بی‌سابقه %100 را مشاهده کردیم. این راهبرد می‌تواند به‌شکلی منحصربه‌فرد به بی‌نیازی بیماران از شیمی‌درمانی و انجام جراحی‌هایی با عوارض کمتر امکان دهد… فکر می‌کنیم این رویکرد، روش بالقوه تازه‌ای برای درمان سرطان رکتوم دارای dMMR ارائه می‌کند.»

درمان کامل نئوادجوانت برای سرطان رکتوم، رویکرد استاندارد برای همه بیمارانی است که در مرحله 2 یا 3 تشخیص داده شده‌اند. در درمان نئوادجوانت، شیمی‌درمانی مبتنی بر فلورواوراسیل و اگزالی‌پلاتین، و شیمی‌پرتودرمانی انجام می‌شود و پس از آن جراحی سرطان رکتوم (برداشت کامل مزورکتوم) صورت می‌گیرد. برای پرهیز از عوارض جانبی و عوارض مرتبط با جراحی، اکنون معمولاً به بیمارانی که پاسخ کامل بالینی داشته‌اند گزینه درمان بدون جراحی پیشنهاد می‌شود. پژوهشگران MSKKM چند سال پیش در توسعه رویکرد بدون جراحی سرطان رکتوم نقش مؤثری داشتند.

جزئیات مطالعه

دکتر Lumish با اشاره به اینکه %5 تا 10 سرطان‌های رکتوم با dMMr مشخص می‌شوند و سرطان کولورکتال dMMR متاستاتیک، یعنی مرحله 4، به ایمنی‌درمانی‌های نوع «مهار نقاط وارسی ایمنی» پاسخ می‌دهد، دلیل استفاده از ایمنی‌درمانی در این گروه را توضیح داد. بیشتر بیماران دارای سرطان رکتوم و تومورهای dMMR به سندرم لینچ مبتلا هستند: بیماران جوانی با امکان فرزندآوری که مطلوب است از جراحی پرهیز کنند. دکتر Lumish گفت احتمال پاسخ تومورهای کولورکتال dMMR به فلورواوراسیل به‌تنهایی پایین است و میزان پیشرفت بیماری طی شیمی‌درمانی نئوادجوانت بالا است.

کارآزمایی بالینی فاز 2

در مطالعه آینده‌نگر تک‌گروهی فاز II، برای بیماران سرطان رکتوم در مراحل بالینی 2 و 3 و دارای تغییر ژنتیکی dMMR در تومور، جذب 30 بیمار برنامه‌ریزی شد. اکنون 11 بیمار که درمان dostarlimab را تکمیل کرده‌اند در گروهی شامل 16 بیمار قرار دارند. در %75 مرحله تومور T3 یا T4 و در %25، T1 یا T2 است. به‌جز 1 بیمار، بیماری همه از نظر غدد لنفاوی مثبت است و از 14 نفر، 8 نفر سندرم لینچ دارند. دکتر Lumish گفت: «می‌توانید ببینید که بیمارانی با تومورهای کم‌خطر را انتخاب نکرده‌ایم».

بیماران در 9 چرخه، هر سه هفته یک بار 500 mg dostarlimab دریافت می‌کنند. تصویربرداری و ارزیابی آندوسکوپیک، ابتدا در 6 هفتگی و سپس در ماه‌های 3 و 6 انجام می‌شود. بیمارانی که در پایان درمان پاسخ کامل بالینی دارند می‌توانند گزینه بدون جراحی را انتخاب کنند؛ افراد دارای بیماری باقی‌مانده، پس از شیمی‌درمانی و پرتودرمانی دوباره ارزیابی می‌شوند و سپس در صورت لزوم، درمان بدون جراحی انجام می‌شود.

نقاط پایانی اصلی که قرار بود در مطالعه اندازه‌گیری شوند، عبارت بودند از:

• میزان کلی پاسخ به ایمنی‌درمانی،
• پاسخ کامل بالینی 12 ماه پس از پایان ایمنی‌درمانی، و
• پاسخ کامل پاتولوژیک با یا بدون شیمی‌پرتودرمانی.

پاسخ‌های کامل بالینی %100

در بیمارانی که تمام 6 ماه درمان dostarlimab را تکمیل کردند، از 11 بیمار، هر 11 نفر (%100) پاسخ کامل بالینی داشتند. یعنی همه 11 بیمار هم پاسخ کامل آندوسکوپیک و هم پاسخ کامل تصویربرداری را به دست آوردند. درمان دو بیمار هنوز ادامه دارد؛ یکی از آن‌ها پیش از پایان درمان به پاسخ کامل بالینی در آندوسکوپی و تصویربرداری رسیده است.

در شکل زیر می‌توان پاسخ آندوسکوپیک و تصویربرداری بیماران مبتلا به سرطان رکتوم موضعی پیشرفته دارای dMMR را طی زمان، هنگام درمان با dostarlimab مشاهده کرد. نتایج پاسخ کامل بالینی در ارزیابی‌های آندوسکوپی، MRI رکتوم و PET-CT برای دو بیمار نمونه، در آغاز و در ماه‌های 3 و 6 نمایش داده شده است.

دکتر Lumish گفت هیچ‌یک از 11 بیمار با پاسخ کامل، به شیمی‌درمانی یا جراحی نیاز نداشتند و تحت مراقبت هستند. او همچنین پذیرفت که برای ارزیابی پایداری این پاسخ‌ها، پیگیری طولانی‌مدت بیشتری لازم است.