DKN-01 وتيسليليزوماب في السرطان الغدي للمعدة أو الوصل المعدي المريئي

السرطان الغدي للمعدة والوصل المعدي المريئي، مرض يُعرف عادةً بصعوبة علاجه عندما يبلغ مرحلة متقدمة، وبأنه يقصر حياة المرضى بشدة. ولذلك تكتسب الدراسات على توليفات علاجية جديدة أهمية كبيرة.

نهج علاجي بثلاثة تأثيرات مختلفة

في 21 أكتوبر 2024، Journal of Clinical Oncologyنُشرت في المجلة دراسة DisTinGuish من المرحلة IIa، وتتناول نهجًا واعدًا: الجسم المضاد المعادل لـDKK1 (Dickkopf-1)، وهو DKN-01، مع تيسليليزوماب، وهو علاج مناعي من فئة مثبطات anti-PD-1، والعلاج الكيميائي. وتُظهر النتائج أن التوليفة قد تكون خيارًا فعالًا للسرطان الغدي المتقدم للمعدة أو الوصل المعدي المريئي.

DKK1 (Dickkopf-1)، بروتين مهم في مسارات الإشارة الخلوية، يؤثر في نمو الخلايا وتمايزها خصوصًا بتثبيط مسار Wnt. وارتبط ارتفاع DKK1 في بعض الأمراض، ومنها السرطان، بنمو الورم والنقائل. DKN-01، جسم مضاد وحيد النسيلة يستهدف بروتين DKK1 ويعادل تأثيره.

مثبطات anti-PD-1، تحجب المستقبل الذي يمنع الخلايا المناعية من التعرف على خلايا الورم والقضاء عليها، وهو PD-1 (بروتين موت الخلية المبرمج 1) ، فتتيح لجهاز المناعة العمل بفعالية أكبر ضد الخلايا السرطانية. تيسليليزوماب، جسم مضاد وحيد النسيلة مضاد لـPD-1 طورته BeiGene Ltd.، وقد في 14 مارس 2024 من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)اعتُمد علاجًا منفردًا بالاسم التجاري Tevimbra لسرطان المريء حرشفي الخلايا غير القابل للاستئصال أو النقيلي، لمن تلقوا العلاج الكيميائي دون علاج مناعي سابقًا.

دراسة DisTinGuish

ومقرها الولايات المتحدة، متعددة المراكز وأحادية الذراع ، أُجريت DisTinGuish كتجربة سريرية من المرحلة IIa بين سبتمبر 2020 وأبريل 2021 بمشاركة 25 مريضًا. وأُعطي المشاركون النظام التالي:

• DKN-01: بجرعة 300 mg وريديًا كل 2 أسبوعين.
• تيسليليزوماب: بجرعة 200 mg كل 3 أسابيع.
• أوكساليبلاتين: بجرعة 130 mg/m² كل 3 أسابيع.
• كابيسيتابين: بجرعة 1.000 mg/m²، في كل دورة مدتها 21 يومًا، من اليوم 1. حتى اليوم 15. مرتين يوميًا.

صُممت هذه التوليفة خصوصًا لرصد الاستجابة بحسب حالة PD-L1 وتعبير DKK1 في الورم.

النتائج الرئيسية:

1. معدلات الاستجابة وضبط المرض:
   من بين 22 مريضًا قابلًا للتقييم، حُدد معدل الاستجابة الموضوعية بـ%73 (فاصل الثقة [CI] %95 = %49,8–%89,3). كما أن معدل ضبط المرض %95 كان مرتفعًا بهذا القدر. وتشير النتائج إلى فعالية العلاج، خصوصًا لدى ذوي التعبير المرتفع لـPD-L1 وDKK1.

   • العلاقة بتعبير DKK1:
     في تحليل 21 مريضًا بحسب حالة DKK1 في الورم، كان لدى ذوي DKK1 المرتفع وعددهم 12 استجابة موضوعية %90 (CI %95 = %55,5–%99,7)، بينما لدى ذوي DKK1 المنخفض وعددهم 9 سُجلت %67 (CI %95 = %29,9–%92,5). وتشير النتائج إلى احتمال اختلاف استجابة DKN-01 بحسب مستوى DKK1.

   • العلاقة بتعبير PD-L1:
     لدى المرضى ذوي الدرجة الإيجابية المركبة لـPD-L1 <5 وعددهم 16، كانت الاستجابة الموضوعية %86 (CI %95 = %57,2–%98,2)، بينما لدى من درجتهم ≥5 وعددهم 6 سُجلت %67 (CI %95 = %22,3–%95,7). وتُظهر النتيجة أن التوليفة بصرف النظر عن تعبير PD-L1 قد تكون فعالة.

2. بيانات البقاء:
   لدى جميع المرضى في الدراسة، كان وسيط مدة البقاء دون تقدم المرض 11,3 شهرًا (CI %95 = 5,8–12,0 شهرًا). وحُدد معدل البقاء دون تقدم المرض لمدة 12 شهرًا بـ%33. ومن حيث البقاء الكلي، كان وسيط مدته 19,5 شهرًا (CI %95 = 15,2–24,4 شهرًا)، وسُجل البقاء لمدة 12 و18 شهرًا على التوالي بـ%76 و%55. وتشير البيانات إلى أن توليفة DKN-01 قد تمنح أفضلية بقاء طويل الأمد في السرطان الغدي المتقدم للمعدة والوصل المعدي المريئي.

ملف الأمان والآثار الجانبية

شملت أكثر الآثار شيوعًا أثناء العلاج أحداثًا ضائرة بنسبة %60 من الدرجة ≥3 (شديدة). ومن أكثرها شيوعًا:

• الإسهال: شُوهد لدى %20 من المرضى.

• انخفاض مستوى البوتاسيوم: أُبلغ عنه بنسبة %16.

• انخفاض مستوى الهيموغلوبين: سُجل لدى %12 من المرضى.

  أُبلغ عن وفاة واحدة مرتبطة بالعلاج (بسبب انصمام رئوي). كما شملت أشيع آثار DKN-01 بجميع درجاتها التعب %28 والإسهال %28 وانخفاض العدلات %28 والغثيان %24. وتشير قابلية تدبير الآثار إلى قبول استخدام DKN-01 مع العوامل الأخرى من حيث الأمان.

ماذا ينتظرنا مستقبلًا؟

وفق نتائج دراسة المرحلة IIa، تقدم توليفة DKN-01 مع تيسليليزوماب والعلاج الكيميائي القائم على أوكساليبلاتين والفلوروبيريميدين استراتيجية آمنة وفعالة. وفعالية التوليفة القوية، خصوصًا المستقلة عن مستوى تعبير PD-L1، تشير إلى إمكانية استفادة فئة واسعة من المرضى. ولفهم آثارها السريرية بوضوح أكبر، ينتظر الباحثون حاليًا ما إذا كانت الدراسة الجارية العشوائية من المرحلة II ستؤكد هذه النتائج (رمز الدراسة في ClinicalTrials.gov NCT04363801).

كلمة أخيرة

تُظهر DisTinGuish أن توليفة جديدة قد تكون خيارًا آمنًا وواعدًا لعلاج السرطان الغدي المتقدم للمعدة والوصل المعدي المريئي. ولدى هذه الفئة التي لا تكفيها الخيارات الحالية، تمثل توليفة DKN-01 وتيسليليزوماب والكيميائي خطوة مهمة لإطالة البقاء وضبط المرض. وقد تقدم الدراسات الجارية مزيدًا من البيانات لتأكيد الفعالية، وقد تدخل التوليفة بروتوكولات العلاج المستقبلية.