DKN-01 и тислелизумаб при аденокарциноме желудка или гастроэзофагеального перехода

Аденокарцинома желудка и гастроэзофагеального перехода известна как заболевание, которое на поздней стадии обычно трудно лечить и которое значительно сокращает жизнь пациентов. Поэтому исследования новых лечебных комбинаций имеют большое значение.

Подход к лечению с тремя разными видами воздействия

21 октября 2024 года в Journal of Clinical Oncology опубликованы результаты исследования DisTinGuish фазы IIa, рассматривающего обнадёживающий подход: сочетание DKN-01, антитела, нейтрализующего DKK1 (Dickkopf-1), с тислелизумабом — иммунотерапией класса ингибиторов anti-PD-1 — и химиотерапией. Результаты показывают, что эта комбинация может быть эффективным вариантом при распространённой аденокарциноме желудка или гастроэзофагеального перехода.

DKK1 (Dickkopf-1) — белок, играющий важную роль в клеточных сигнальных путях и влияющий на рост и дифференцировку клеток, в частности посредством подавления пути Wnt. Высокие уровни DKK1 при некоторых заболеваниях, включая рак, связаны с развитием опухоли и метастазированием. DKN-01 — моноклональное антитело, нацеленное на белок DKK1 и нейтрализующее его действие.

Ингибиторы anti-PD-1 позволяют иммунной системе эффективнее бороться с раковыми клетками, блокируя рецептор PD-1 (белок программируемой клеточной гибели 1), который мешает иммунным клеткам распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Тислелизумаб — моноклональное антитело к PD-1, разработанное BeiGene Ltd.; 14 марта 2024 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило его под торговым названием Tevimbra в монотерапии при неоперабельном или метастатическом плоскоклеточном раке пищевода после химиотерапии у пациентов, ранее не получавших иммунотерапию.

Исследование DisTinGuish

Проводившееся в США многоцентровое исследование с одной группой DisTinGuish фазы IIa включало 25 пациентов с сентября 2020 по апрель 2021 года. Участники получали следующую схему лечения:

• DKN-01: 300 mg внутривенно каждые 2 недели.
• Тислелизумаб: 200 mg каждые 3 недели.
• Оксалиплатин: 130 mg/m² каждые 3 недели.
• Капецитабин: 1000 mg/m² два раза в сутки с 1. по 15. день каждого 21-дневного цикла.

Комбинация была разработана, в частности, для оценки частоты ответа в зависимости от статуса PD-L1 и экспрессии DKK1 в опухоли.

Основные результаты:

1. Частота ответа и контроль заболевания:
   Среди 22 пациентов, поддававшихся оценке, частота объективного ответа составила 73% (доверительный интервал [CI] 95% = 49,8%–89,3%). Кроме того, частота контроля заболевания достигла 95%, что является высоким показателем. Эти результаты указывают на эффективность лечения, особенно при высокой экспрессии PD-L1 и DKK1.

   • Связь с экспрессией DKK1:
     При анализе 21 пациента по статусу DKK1 в опухоли у 12 пациентов с высоким DKK1 частота объективного ответа составила 90% (CI 95% = 55,5%–99,7%), а у 9 пациентов с низким DKK1 — 67% (CI 95% = 29,9%–92,5%). Это позволяет предположить, что частота ответа на DKN-01 может зависеть от уровня DKK1.

   • Связь с экспрессией PD-L1:
     У 16 пациентов с комбинированным положительным показателем PD-L1 <5 частота объективного ответа составила 86% (CI 95% = 57,2%–98,2%), а у 6 пациентов с показателем ≥5 — 67% (CI 95% = 22,3%–95,7%). Эти данные показывают, что комбинация может быть эффективной независимо от экспрессии PD-L1.

2. Данные о выживаемости:
   Среди всех участников исследования медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,3 месяца (CI 95% = 5,8–12,0 месяца). Выживаемость без прогрессирования через 12 месяцев составила 33%. Медиана общей выживаемости достигла 19,5 месяца (CI 95% = 15,2–24,4 месяца), а общая выживаемость через 12 и 18 месяцев составила соответственно 76% и 55%. Эти данные позволяют предположить, что комбинация с DKN-01 может обеспечить длительное преимущество по выживаемости при распространённой аденокарциноме желудка и гастроэзофагеального перехода.

Профиль безопасности и побочные эффекты

Нежелательные явления степени ≥3 (тяжёлые) наблюдались во время лечения у 60% пациентов. Наиболее частыми среди них были:

• Диарея: наблюдалась у 20% пациентов.

• Снижение уровня калия: отмечено в 16% случаев.

• Снижение уровня гемоглобина: зарегистрировано у 12% пациентов.

  Сообщён один связанный с лечением смертельный случай (из-за тромбоэмболии лёгочной артерии). Кроме того, наиболее частые побочные эффекты всех степеней, связанные с DKN-01, включали утомляемость у 28%, диарею у 28%, снижение нейтрофилов у 28% и тошноту у 24%. Управляемость побочных эффектов указывает на приемлемую безопасность совместного применения DKN-01 с другими препаратами.

Что ожидает нас дальше?

По результатам этого исследования фазы IIa сочетание DKN-01 с тислелизумабом и химиотерапией на основе оксалиплатина и фторпиримидина представляет безопасную и эффективную лечебную стратегию. Выраженная активность, особенно независимо от уровня экспрессии PD-L1, указывает на возможность применения у широкого круга пациентов. Исследователи стремятся яснее определить клинические эффекты комбинации в рамках продолжающегося рандомизированного исследования фазы II и с нетерпением ожидают его результатов, которые покажут, подтвердятся ли эти данные (код исследования ClinicalTrials.gov NCT04363801).

Заключение

DisTinGuish показывает, что новая лечебная комбинация может быть безопасным и обнадёживающим вариантом при распространённой аденокарциноме желудка и гастроэзофагеального перехода. Для этой группы пациентов с недостаточными возможностями лечения сочетание DKN-01, тислелизумаба и химиотерапии представляет важный шаг к продлению выживаемости и контролю заболевания. Продолжающиеся исследования могут дать дополнительные подтверждения эффективности, и комбинация может войти в будущие лечебные протоколы.