Mədə və ya mədə-qida borusu birləşməsi adenokarsinomasında DKN-01 və tislelizumab

Mədə və mədə-qida borusu birləşməsi adenokarsinoması adətən irəliləmiş mərhələyə çatdıqda müalicəsi çətin olan və xəstələrin ömrünü ciddi şəkildə qısaldan xəstəlik kimi tanınır. Buna görə yeni müalicə kombinasiyaları üzrə tədqiqatlar böyük əhəmiyyət daşıyır.

Üç fərqli effektiv müalicə yanaşması

21 oktyabr 2024-cü ildə Journal of Clinical Oncology jurnalında dərc edilmiş faza IIa DisTinGuish tədqiqatı bu sahədə ümidverici yanaşmanı araşdırır: DKK1-i (Dickkopf-1) neytrallaşdıran antikor DKN-01-in anti-PD-1 inhibitoru sinfinə aid immunoterapiya olan tislelizumab və kimyaterapiya ilə birlikdə istifadəsi. Tədqiqatın nəticələri bu kombinasiyanın irəliləmiş mədə və ya qastroezofageal birləşmə adenokarsinomasının müalicəsində effektiv seçim ola biləcəyini göstərir.

DKK1 (Dickkopf-1) hüceyrə siqnal yollarında mühüm rol oynayan və xüsusilə Wnt siqnal yolunu basqılayaraq hüceyrələrin böyüməsinə və differensiasiyasına təsir edən zülaldır. Xərçəng də daxil olmaqla bəzi xəstəliklərdə DKK1-in yüksək səviyyəsi şiş inkişafı və metastazla əlaqələndirilmişdir. DKN-01 DKK1 zülalını hədəfləyən və onun təsirini neytrallaşdıran monoklonal antikordur.

Anti-PD-1 inhibitorları immun hüceyrələrinin şiş hüceyrələrini tanımasına və məhv etməsinə mane olan PD-1 (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü zülalı 1) reseptorunu bloklayaraq immun sisteminin xərçəng hüceyrələrinə qarşı daha effektiv işləməsini təmin edir. Tislelizumab BeiGene Ltd. tərəfindən hazırlanmış anti-PD-1 monoklonal antikorudur və 14 mart 2024-cü ildə ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən əvvəllər immunoterapiya almamış, lakin kimyaterapiya almış, cərrahi yolla çıxarıla bilməyən və ya metastatik qida borusunun yastıhüceyrəli karsinoması üçün Tevimbra ticarət adı ilə monoterapiya kimi təsdiqlənmişdir.

DisTinGuish tədqiqatı

ABŞ-də aparılan çoxmərkəzli, birqollu faza IIa klinik tədqiqatı olan DisTinGuish sentyabr 2020 ilə aprel 2021 arasında 25 xəstənin iştirakı ilə həyata keçirilmişdir. Tədqiqat çərçivəsində iştirakçılara aşağıdakı müalicə rejimi tətbiq edilmişdir:

• DKN-01: 300 mg dozada hər 2 həftədə bir venadaxili tətbiq edilmişdir.
• Tislelizumab: 200 mg dozada hər 3 həftədə bir verilmişdir.
• Oksaliplatin: 130 mg/m² dozada hər 3 həftədə bir tətbiq edilmişdir.
• Kapesitabin: 1000 mg/m² dozada 21 günlük dövrlərin hər birində 1-ci gündən 15-ci günə qədər gündə iki dəfə verilmişdir.

Bu müalicə kombinasiyası xüsusilə PD-L1 statusu və şişdə DKK1 ifadəsinə görə cavab göstəricilərini müşahidə etmək üçün qurulmuşdur.

Əsas nəticələr:

1. Cavab göstəriciləri və xəstəliyə nəzarət:
   Qiymətləndirilə bilən 22 xəstə arasında obyektiv cavab göstəricisi 73% olmuşdur (etibarlılıq intervalı [CI] 95% = 49,8%–89,3%). Həmçinin xəstəliyə nəzarət göstəricisi 95% kimi yüksək səviyyədə müşahidə edilmişdir. Bu nəticələr xüsusilə PD-L1 və DKK1 ifadəsi yüksək olan xəstələrdə müalicənin effektivliyinə işarə edir.

   • DKK1 ifadəsi ilə əlaqə:
     21 xəstədə şişin DKK1 statusuna görə aparılmış təhlildə DKK1 səviyyəsi yüksək olan 12 xəstədə obyektiv cavab göstəricisi 90% (CI 95% = 55,5%–99,7%), DKK1 səviyyəsi aşağı olan 9 xəstədə isə 67% (CI 95% = 29,9%–92,5%) olmuşdur. Bu nəticələr DKN-01-in DKK1 səviyyəsinə görə cavab göstəricisində fərq yarada biləcəyini düşündürür.

   • PD-L1 ifadəsi ilə əlaqə:
     PD-L1 kombinə edilmiş müsbət skoru <5 olan 16 xəstədə obyektiv cavab göstəricisi 86% (CI 95% = 57,2%–98,2%), bu skoru ≥5 olan 6 xəstədə isə 67% (CI 95% = 22,3%–95,7%) olmuşdur. Bu nəticə müalicə kombinasiyasının PD-L1 ifadəsindən asılı olmayaraq effektiv ola biləcəyini göstərir.

2. Sağqalım məlumatları:
   Tədqiqatda bütün xəstələr arasında median proqressiyasız sağqalım müddəti 11,3 ay (CI 95% = 5,8–12,0 ay) olmuşdur. 12 aylıq proqressiyasız sağqalım göstəricisi isə 33% kimi müəyyən edilmişdir. Ümumi sağqalım baxımından median ümumi sağqalım müddəti 19,5 ay (CI 95% = 15,2–24,4 ay) olmuş, 12 və 18 aylıq sağqalım göstəriciləri müvafiq olaraq 76% və 55% kimi qeydə alınmışdır. Bu məlumatlar DKN-01 kombinasiyasının irəliləmiş mədə və qastroezofageal birləşmə adenokarsinomasında uzunmüddətli sağqalım üstünlüyü verə biləcəyini düşündürür.

Təhlükəsizlik profili və əlavə təsirlər

Müalicə zamanı ən çox rast gəlinən əlavə təsirlər arasında 60% nisbətində müşahidə edilən ≥3-cü dərəcəli (ağır) arzuolunmaz hadisələr var. Onlardan ən çox rast gəlinənlər:

• İshal: Xəstələrin 20%-ində müşahidə edilmişdir.

• Kalium səviyyəsinin azalması: 16% nisbətində bildirilmişdir.

• Hemoqlobin səviyyəsinin azalması: Xəstələrin 12%-ində qeydə alınmışdır.

  Müalicəyə bağlı bir həyat itkisi halı (ağciyər emboliyası səbəbindən) bildirilmişdir. Həmçinin DKN-01 ilə əlaqəli bütün dərəcələrdə ən çox rast gəlinən əlavə təsirlər arasında 28% yorğunluq, 28% ishal, 28% neytrofil səviyyəsinin azalması və 24% ürəkbulanma var. Əlavə təsirlərin idarə edilə bilməsi DKN-01 və digər preparatların kombinə edilmiş istifadəsinin təhlükəsizlik baxımından məqbul olduğunu göstərir.

Gələcəkdə bizi nə gözləyir?

Bu faza IIa tədqiqatının nəticələrinə görə DKN-01-in oksaliplatin və fluoropirimidin əsaslı kimyaterapiya ilə yanaşı tislelizumabla kombinasiyası təhlükəsiz və effektiv müalicə strategiyası yaradır. Bu kombinasiyanın xüsusilə PD-L1 ifadəsi səviyyəsindən asılı olmayaraq güclü effektivlik göstərməsi onun geniş xəstə qrupuna uyğun ola biləcəyini göstərir. Tədqiqatçılar kombinasiyanın klinik təsirlərini daha aydın anlamaq üçün hazırda davam edən randomizə olunmuş faza II tədqiqatının bu nəticələri təsdiqləyib-təsdiqləməyəcəyini səbirsizliklə gözləyirlər (ClinicalTrials.gov tədqiqat kodu NCT04363801).

Son söz

DisTinGuish tədqiqatı irəliləmiş mədə və mədə-qida borusu birləşməsi adenokarsinomasının müalicəsində yeni kombinasiyanın təhlükəsiz və ümidverici seçim ola biləcəyini göstərir. Mövcud müalicə seçimlərinin yetərsiz olduğu bu xəstə qrupunda DKN-01, tislelizumab və kimyaterapiyanın kombinasiyası sağqalımı uzatmaq və xəstəliyə nəzarət etmək baxımından mühüm addımdır. Davam edən tədqiqatlar bu effektivliyin təsdiqi üçün daha çox məlumat verə bilər və kombinasiya gələcək müalicə protokollarında yer ala bilər.