DKN-01 و تیسلیزوماب در آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده و مری

آدنوکارسینوم معده و محل اتصال معده و مری بیماری‌ای است که معمولاً در مرحلهٔ پیشرفته درمان دشواری دارد و طول عمر بیماران را به‌شدت کوتاه می‌کند. بنابراین پژوهش ترکیب‌های درمانی تازه بسیار مهم است.

سه رویکرد مؤثر متفاوت در درمان

در 21 اکتبر 2024، Journal of Clinical Oncology مطالعهٔ فاز IIa به نام DisTinGuish را منتشر کرد که رویکردی امیدبخش را بررسی می‌کند: مصرف DKN-01، آنتی‌بادی خنثی‌کنندهٔ DKK1 (Dickkopf-1)، همراه با تیسلیزوماب، ایمونوتراپی از ردهٔ مهارکننده‌های ضد PD-1، و شیمی‌درمانی. نتایج نشان می‌دهند این ترکیب ممکن است گزینه‌ای مؤثر برای آدنوکارسینوم پیشرفتهٔ معده یا محل اتصال معده و مری باشد.

DKK1 (Dickkopf-1) پروتئینی با نقش مهم در مسیرهای پیام‌رسانی سلولی است که به‌ویژه با مهار مسیر Wnt بر رشد و تمایز سلول اثر می‌گذارد. سطح بالای DKK1 در بعضی بیماری‌ها، از جمله سرطان، با ایجاد تومور و متاستاز مرتبط دانسته شده است. DKN-01 آنتی‌بادی مونوکلونالی است که پروتئین DKK1 را هدف می‌گیرد و اثر آن را خنثی می‌کند.

مهارکننده‌های ضد PD-1 با مسدود کردن گیرندهٔ PD-1 (پروتئین مرگ برنامه‌ریزی‌شدهٔ سلولی 1) ، که مانع شناسایی و نابودی سلول‌های توموری از سوی سلول‌های ایمنی می‌شود، باعث می‌شوند دستگاه ایمنی مؤثرتر علیه سرطان عمل کند. تیسلیزوماب آنتی‌بادی مونوکلونال ضد PD-1 ساختهٔ BeiGene Ltd. است که در 14 مارس 2024 از سوی سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) با نام تجاری Tevimbra، به‌صورت تک‌درمانی برای کارسینوم سلول‌سنگفرشی مری غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک تأیید شد؛ در بیمارانی که پیش‌تر شیمی‌درمانی، اما نه ایمونوتراپی، دریافت کرده بودند.

مطالعهٔ DisTinGuish

DisTinGuish، کارآزمایی بالینی فاز IIa مستقر در ایالات متحده، چندمرکزی و تک‌بازویی بود که از سپتامبر 2020 تا آوریل 2021 با 25 بیمار انجام شد. رژیم‌های درمانی زیر در این مطالعه اجرا شدند:

• DKN-01: با دوز 300 mg، هر 2 هفته یک‌بار داخل‌وریدی تجویز شد.
• تیسلیزوماب: با دوز 200 mg، هر 3 هفته یک‌بار داده شد.
• اکسالی‌پلاتین: با دوز 130 mg/m²، هر 3 هفته یک‌بار تجویز شد.
• کاپسیتابین: با دوز 1000 mg/m²، روزی دو بار از روز 1 تا روز 15 هر چرخهٔ 21 روزه داده شد.

این ترکیب به‌ویژه برای بررسی نرخ پاسخ بر اساس وضعیت PD-L1 و بیان DKK1 در تومور طراحی شده بود.

یافته‌های اصلی:

1. نرخ پاسخ و کنترل بیماری:
   در میان 22 بیمار قابل‌ارزیابی، نرخ پاسخ عینی 73% بود (فاصلهٔ اطمینان [CI] 95% = 49,8%–89,3%). همچنین نرخ کنترل بیماری 95% و بالا بود. این نتایج به اثربخشی درمان، به‌ویژه در بیماران با بیان بالای PD-L1 و DKK1، اشاره دارند.

   • ارتباط با بیان DKK1:
     در تحلیل 21 بیمار بر اساس وضعیت DKK1 تومور، نرخ پاسخ عینی در 12 بیمار با DKK1 بالا 90% بود (CI 95% = 55,5%–99,7%) و در 9 بیمار با DKK1 پایین 67% ثبت شد (CI 95% = 29,9%–92,5%). این نتایج نشان می‌دهند نرخ پاسخ DKN-01 ممکن است با سطح DKK1 متفاوت باشد.

   • ارتباط با بیان PD-L1:
     در 16 بیمار با امتیاز مثبت ترکیبی PD-L1 برابر با <5، نرخ پاسخ عینی 86% بود (CI 95% = 57,2%–98,2%) و در 6 بیمار با امتیاز ≥5، 67% ثبت شد (CI 95% = 22,3%–95,7%). این یافته نشان می‌دهد ترکیب درمان ممکن است مستقل از بیان PD-L1 مؤثر باشد.

2. داده‌های بقا:
   در میان همهٔ بیماران، میانهٔ مدت بقای بدون پیشرفت 11,3 ماه بود (CI 95% = 5,8–12,0 ماه). نرخ بقای بدون پیشرفت 12 ماهه 33% بود. از نظر بقای کلی، میانهٔ آن 19,5 ماه گزارش شد (CI 95% = 15,2–24,4 ماه) و نرخ بقای 12 و 18 ماهه به‌ترتیب 76% و 55% بود. این داده‌ها نشان می‌دهند ترکیب DKN-01 ممکن است در آدنوکارسینوم پیشرفتهٔ معده و محل اتصال معده و مری، مزیت بقای درازمدت فراهم کند.

نمایهٔ ایمنی و عوارض جانبی

از عوارض شایع حین درمان، رویدادهای ناخواستهٔ جدی درجهٔ ≥3 بودند که با نرخ 60% رخ دادند. شایع‌ترین موارد عبارت بودند از:

• اسهال: در 20% بیماران دیده شد.

• کاهش سطح پتاسیم: با نرخ 16% گزارش شد.

• کاهش سطح هموگلوبین: در 12% بیماران ثبت شد.

  یک مرگ مرتبط با درمان به علت آمبولی ریوی گزارش شد. همچنین شایع‌ترین عوارض مرتبط با DKN-01 در همهٔ درجات شامل خستگی 28%، اسهال 28%، کاهش نوتروفیل 28% و تهوع 24% بودند. قابل‌مدیریت بودن عوارض نشان می‌دهد مصرف ترکیبی DKN-01 و عوامل دیگر از نظر ایمنی پذیرفتنی است.

در آینده چه در انتظار ماست؟

بر پایهٔ نتایج این مطالعهٔ فاز IIa، ترکیب DKN-01 با تیسلیزوماب و شیمی‌درمانی مبتنی بر اکسالی‌پلاتین و فلوئوروپیریمیدین، راهبردی ایمن و مؤثر ارائه می‌دهد. اثربخشی قوی ترکیب، به‌ویژه مستقل از سطح بیان PD-L1، نشان می‌دهد ممکن است برای گروه گسترده‌ای از بیماران مناسب باشد. برای شناخت روشن‌تر اثرات بالینی، پژوهشگران منتظر نتایج مطالعهٔ در حال انجام تصادفی‌سازی‌شدهٔ فاز II هستند تا مشخص شود این یافته‌ها تأیید می‌شوند یا نه (کد مطالعه در ClinicalTrials.gov: NCT04363801).

سخن پایانی

مطالعهٔ DisTinGuish نشان می‌دهد ترکیبی تازه ممکن است برای آدنوکارسینوم پیشرفتهٔ معده و محل اتصال معده و مری گزینه‌ای ایمن و امیدبخش باشد. در این گروه با گزینه‌های موجود ناکافی، ترکیب DKN-01، تیسلیزوماب و شیمی‌درمانی گامی مهم برای افزایش بقا و کنترل بیماری است. مطالعات جاری ممکن است داده‌های بیشتری برای تأیید اثربخشی بدهند و این ترکیب در پروتکل‌های آینده جای بگیرد.