DKN-01 და ტისლელიზუმაბი კუჭის ან კუჭ-საყლაპავის შეერთების ადენოკარცინომაში

კუჭისა და კუჭ-საყლაპავის შეერთების ადენოკარცინომა ცნობილია დაავადებად, რომლის მკურნალობაც შორსწასულ სტადიაში რთულია და პაციენტთა სიცოცხლის ხანგრძლივობას მნიშვნელოვნად ამცირებს. ამიტომ მკურნალობის ახალი კომბინაციების კვლევას დიდი მნიშვნელობა აქვს.

მკურნალობის სამი განსხვავებული ეფექტიანი მიდგომა

2024 წლის 21 ოქტომბერს Journal of Clinical Oncology-ში გამოქვეყნებული ფაზა IIa კვლევა DisTinGuish ამ სფეროში იმედის მომცემ მიდგომას განიხილავს: DKK1-ის (Dickkopf-1) მანეიტრალიზებელი ანტისხეულის, DKN-01-ის გამოყენებას ანტი-PD-1 ინჰიბიტორების კლასის იმუნოთერაპია ტისლელიზუმაბსა და ქიმიოთერაპიასთან ერთად. შედეგები აჩვენებს, რომ კომბინაცია შეიძლება ეფექტიანი ვარიანტი იყოს შორსწასული კუჭის ან გასტროეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომის სამკურნალოდ.

DKK1 (Dickkopf-1) უჯრედულ სასიგნალო გზებში მნიშვნელოვანი როლის მქონე ცილაა, რომელიც განსაკუთრებით Wnt გზის დათრგუნვით უჯრედის ზრდასა და დიფერენცირებაზე მოქმედებს. ზოგ დაავადებაში, მათ შორის კიბოში, DKK1-ის მაღალი დონე სიმსივნის განვითარებასა და მეტასტაზირებას უკავშირდება. DKN-01 მონოკლონური ანტისხეულია, რომელიც DKK1 ცილას უმიზნებს და მის მოქმედებას ანეიტრალებს.

ანტი-PD-1 ინჰიბიტორები ბლოკავს PD-1 (პროგრამირებული უჯრედული სიკვდილის ცილა 1) რეცეპტორს, რომელიც იმუნურ უჯრედებს სიმსივნის უჯრედების ამოცნობასა და განადგურებაში უშლის ხელს, და ამით კიბოს უჯრედების წინააღმდეგ იმუნური სისტემის უფრო ეფექტიან მუშაობას უზრუნველყოფს. ტისლელიზუმაბი BeiGene Ltd.-ის მიერ შემუშავებული ანტი-PD-1 მონოკლონური ანტისხეულია და 2024 წლის 14 მარტს აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA) იგი Tevimbra-ს სახელით მონოთერაპიისთვის დაამტკიცა არარეზექტაბელური ან მეტასტაზური საყლაპავის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც ქიმიოთერაპია მიღებული ჰქონდათ, მაგრამ იმუნოთერაპია — არა.

DisTinGuish კვლევა

აშშ-ში დაფუძნებული მრავალცენტრიანი, ერთჯგუფიანი ფაზა IIa კლინიკური კვლევა DisTinGuish 2020 წლის სექტემბრიდან 2021 წლის აპრილამდე 25 პაციენტში ჩატარდა. მონაწილეებს შემდეგი რეჟიმი მიეცათ:

• DKN-01: 300 mg დოზით, ინტრავენურად ყოველ 2 კვირაში ერთხელ.
• ტისლელიზუმაბი: 200 mg დოზით, ყოველ 3 კვირაში ერთხელ.
• ოქსალიპლატინი: 130 mg/m² დოზით, ყოველ 3 კვირაში ერთხელ.
• კაპეციტაბინი: 1000 mg/m² დოზით, ყოველი 21-დღიანი ციკლის 1. დღიდან 15. დღემდე დღეში ორჯერ.

კომბინაცია განსაკუთრებით შეიქმნა პასუხის მაჩვენებლების შესაფასებლად PD-L1 სტატუსისა და სიმსივნეში DKK1 ექსპრესიის მიხედვით.

ძირითადი შედეგები:

1. პასუხის მაჩვენებლები და დაავადების კონტროლი:
   შეფასებისთვის ვარგის 22 პაციენტში ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი 73% იყო (ნდობის ინტერვალი [CI] 95% = 49,8% – 89,3%). ამასთან, დაავადების კონტროლის მაჩვენებელი 95% იყო. ეს შედეგები ეფექტიანობაზე მიუთითებს განსაკუთრებით PD-L1-ისა და DKK1-ის მაღალი ექსპრესიის მქონე პაციენტებში.

   • კავშირი DKK1 ექსპრესიასთან:
     21 პაციენტში სიმსივნის DKK1 სტატუსის მიხედვით ჩატარებულ ანალიზში მაღალი DKK1-ის მქონე 12 პაციენტში ობიექტური პასუხი 90% (CI 95% = 55,5% – 99,7%) იყო, ხოლო დაბალი DKK1-ის მქონე 9 პაციენტში — 67% (CI 95% = 29,9% – 92,5%). ეს შედეგები ვარაუდობს, რომ DKN-01-ის პასუხის მაჩვენებელი DKK1 დონის მიხედვით შეიძლება განსხვავდებოდეს.

   • კავშირი PD-L1 ექსპრესიასთან:
     PD-L1-ის კომბინირებული დადებითი ქულის <5 მქონე 16 პაციენტში ობიექტური პასუხი 86% (CI 95% = 57,2% – 98,2%) იყო, ხოლო ≥5 ქულის მქონე 6 პაციენტში — 67% (CI 95% = 22,3% – 95,7%). ეს აჩვენებს, რომ კომბინაცია PD-L1 ექსპრესიისგან დამოუკიდებლად შეიძლება ეფექტიანი იყოს.

2. გადარჩენის მონაცემები:
   კვლევაში ყველა პაციენტში მედიანური პროგრესირების გარეშე გადარჩენის ხანგრძლივობა 11,3 თვე (CI 95% = 5,8–12,0 თვე) აღმოჩნდა. 12-თვიანი პროგრესირების გარეშე გადარჩენა 33% იყო. საერთო გადარჩენის მხრივ მედიანური საერთო გადარჩენის ხანგრძლივობა 19,5 თვე (CI 95% = 15,2–24,4 თვე) იყო, ხოლო 12 და 18 თვის გადარჩენის მაჩვენებლები, შესაბამისად, 76% და 55% იყო. ეს მონაცემები ვარაუდობს, რომ DKN-01-ის კომბინაციამ შორსწასულ კუჭისა და გასტროეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომაში ხანგრძლივი გადარჩენის უპირატესობა შეიძლება უზრუნველყოს.

უსაფრთხოების პროფილი და გვერდითი ეფექტები

მკურნალობისას ხშირ არასასურველ მოვლენებს შორის იყო ≥3 ხარისხის (მძიმე) მოვლენები, რომლებიც 60%-ში აღინიშნა. მათგან ყველაზე გავრცელებული იყო:

• დიარეა: პაციენტთა 20%-ში აღინიშნა.

• კალიუმის დონის დაქვეითება: 16%-ში დაფიქსირდა.

• ჰემოგლობინის დონის დაქვეითება: პაციენტთა 12%-ში აღირიცხა.

  აღწერილი იყო მკურნალობასთან დაკავშირებული ერთი სიკვდილი (ფილტვის ემბოლიით). DKN-01-თან დაკავშირებულ ყველა ხარისხის ხშირ გვერდით ეფექტებს შორის იყო დაღლილობა 28%-ში, დიარეა 28%-ში, ნეიტროფილების შემცირება 28%-ში და გულისრევა 24%-ში. გვერდითი ეფექტების მართვადობა აჩვენებს, რომ DKN-01-ის სხვა აგენტებთან კომბინაცია უსაფრთხოების მხრივ მისაღებია.

რას უნდა ველოდოთ მომავალში?

ამ ფაზა IIa კვლევის შედეგების მიხედვით, DKN-01-ის კომბინაცია ტისლელიზუმაბთან, ოქსალიპლატინსა და ფლუოროპირიმიდინზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიასთან უსაფრთხო და ეფექტიან სტრატეგიას წარმოადგენს. განსაკუთრებით PD-L1 ექსპრესიის დონისგან დამოუკიდებელი ძლიერი ეფექტიანობა მიუთითებს, რომ კომბინაციამ პაციენტთა ფართო ჯგუფი შეიძლება მოიცვას. კლინიკური ეფექტის უკეთ გასაგებად მკვლევრები მოუთმენლად ელიან მიმდინარე რანდომიზებული ფაზა II კვლევის შედეგებს, რათა გაირკვეს, დაადასტურებს თუ არა იგი ამ მიგნებებს (ClinicalTrials.gov-ის კვლევის კოდი NCT04363801).

დასკვნითი სიტყვა

DisTinGuish კვლევა აჩვენებს, რომ მკურნალობის ახალი კომბინაცია შეიძლება უსაფრთხო და იმედის მომცემი ვარიანტი იყოს შორსწასული კუჭისა და კუჭ-საყლაპავის შეერთების ადენოკარცინომისთვის. მკურნალობის არსებული ვარიანტების არასაკმარისობის პირობებში DKN-01-ის, ტისლელიზუმაბისა და ქიმიოთერაპიის კომბინაცია მნიშვნელოვან ნაბიჯს წარმოადგენს გადარჩენის გახანგრძლივებისა და დაავადების კონტროლისკენ. მიმდინარე კვლევებმა ეფექტიანობის დასადასტურებლად მეტი მონაცემი შეიძლება მოგვცეს და კომბინაცია სამომავლო პროტოკოლებში შევიდეს.