DKN-01 und Tislelizumab beim Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs

Das Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs gilt insbesondere im fortgeschrittenen Stadium als schwer behandelbare Erkrankung, die die Lebenszeit der Patienten erheblich verkürzt. Daher sind Studien zu neuen Behandlungskombinationen von großer Bedeutung.

Drei unterschiedliche wirksame Behandlungsansätze

Am 21. Oktober 2024 wurde im Journal of Clinical Oncology die Phase-IIa-Studie DisTinGuish veröffentlicht. Sie untersucht einen vielversprechenden Ansatz: die Kombination von DKN-01, einem DKK1 (Dickkopf-1) neutralisierenden Antikörper, mit Tislelizumab, einer Immuntherapie aus der Klasse der Anti-PD-1-Inhibitoren, und Chemotherapie. Die Ergebnisse zeigen, dass diese Kombination eine wirksame Option bei fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs sein könnte.

DKK1 (Dickkopf-1) ist ein Protein, das eine wichtige Rolle in zellulären Signalwegen spielt und insbesondere durch Hemmung des Wnt-Signalwegs das Zellwachstum und die Differenzierung beeinflusst. Bei einigen Erkrankungen, darunter Krebs, wurden erhöhte DKK1-Spiegel mit Tumorentwicklung und Metastasierung in Verbindung gebracht. DKN-01 ist ein monoklonaler Antikörper, der auf das Protein DKK1 abzielt und dessen Wirkung neutralisiert.

Anti-PD-1-Inhibitoren blockieren den PD-1 (Programmiertes Zelltodprotein 1) -Rezeptor, der Immunzellen daran hindert, Tumorzellen zu erkennen und zu zerstören. Dadurch kann das Immunsystem wirksamer gegen Krebszellen vorgehen. Tislelizumab ist ein von BeiGene Ltd. entwickelter monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper und wurde am 14. März 2024 von der US-amerikanischen Behörde für Lebens- und Arzneimittel (FDA) unter dem Handelsnamen Tevimbra als Monotherapie für nicht operativ entfernbares oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre zugelassen, wenn zuvor eine Chemotherapie, aber noch keine Immuntherapie durchgeführt worden war.

Die DisTinGuish-Studie

Die in den Vereinigten Staaten angesiedelte multizentrische, einarmige klinische Phase-IIa-Studie DisTinGuish wurde von September 2020 bis April 2021 mit 25 Patienten durchgeführt. Die Teilnehmer erhielten folgendes Behandlungsschema:

• DKN-01: 300 mg intravenös alle 2 Wochen.
• Tislelizumab: 200 mg alle 3 Wochen.
• Oxaliplatin: 130 mg/m² alle 3 Wochen.
• Capecitabin: 1.000 mg/m² zweimal täglich vom 1. bis zum 15. Tag jedes 21-tägigen Zyklus.

Diese Behandlungskombination war insbesondere darauf ausgerichtet, die Ansprechraten in Abhängigkeit vom PD-L1-Status und der DKK1-Expression des Tumors zu untersuchen.

Zentrale Ergebnisse:

1. Ansprechraten und Krankheitskontrolle:
   Unter den 22 auswertbaren Patienten betrug die objektive Ansprechrate 73% (Konfidenzintervall [KI] 95% = 49,8%–89,3%). Darüber hinaus wurde eine Krankheitskontrollrate von 95% beobachtet, die damit hoch ausfiel. Diese Ergebnisse weisen insbesondere bei Patienten mit hoher PD-L1- und DKK1-Expression auf die Wirksamkeit der Behandlung hin.

   • Zusammenhang mit der DKK1-Expression:
     Bei der Analyse des DKK1-Status der Tumoren von 21 Patienten betrug die objektive Ansprechrate bei den 12 Patienten mit hoher DKK1-Expression 90% (KI 95% = 55,5%–99,7%), während sie bei den 9 Patienten mit niedriger DKK1-Expression bei 67% lag (KI 95% = 29,9%–92,5%). Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass die Ansprechrate unter DKN-01 je nach DKK1-Spiegel unterschiedlich ausfallen könnte.

   • Zusammenhang mit der PD-L1-Expression:
     Bei den 16 Patienten mit einem kombinierten positiven PD-L1-Score <5 betrug die objektive Ansprechrate 86% (KI 95% = 57,2%–98,2%), während sie bei den 6 Patienten mit einem Score ≥5 bei 67% lag (KI 95% = 22,3%–95,7%). Dies deutet darauf hin, dass die Behandlungskombination unabhängig von der PD-L1-Expression wirksam sein könnte.

2. Überlebensdaten:
   Unter allen Patienten der Studie betrug die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 11,3 Monate (KI 95% = 5,8–12,0 Monate). Die progressionsfreie Überlebensrate nach 12 Monaten lag bei 33%. Hinsichtlich des Gesamtüberlebens wurde eine mediane Gesamtüberlebenszeit von 19,5 Monaten berichtet (KI 95% = 15,2–24,4 Monate). Die Überlebensraten nach 12 und 18 Monaten betrugen 76% beziehungsweise 55%. Diese Daten legen nahe, dass die DKN-01-Kombination beim fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs einen langfristigen Überlebensvorteil ermöglichen könnte.

Sicherheitsprofil und Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen während der Behandlung gehörten unerwünschte Ereignisse ab Grad ≥3 (schwerwiegend), die mit einer Häufigkeit von 60% auftraten. Am häufigsten waren:

• Durchfall: Er trat bei 20% der Patienten auf.

• Abnahme des Kaliumspiegels: Sie wurde bei 16% berichtet.

• Abnahme des Hämoglobinspiegels: Sie wurde bei 12% der Patienten festgestellt.

  Es wurde ein behandlungsbedingter Todesfall aufgrund einer Lungenembolie berichtet. Zu den häufigsten mit DKN-01 assoziierten Nebenwirkungen aller Schweregrade gehörten außerdem Müdigkeit bei 28%, Durchfall bei 28%, eine Abnahme der Neutrophilenzahl bei 28% und Übelkeit bei 24%. Die Beherrschbarkeit der Nebenwirkungen zeigt, dass die kombinierte Anwendung von DKN-01 und den anderen Wirkstoffen hinsichtlich der Sicherheit akzeptabel ist.

Was erwartet uns in Zukunft?

Nach den Ergebnissen dieser Phase-IIa-Studie bietet die Kombination von DKN-01 mit Tislelizumab und einer auf Oxaliplatin und Fluoropyrimidinen basierenden Chemotherapie eine sichere und wirksame Behandlungsstrategie. Die insbesondere von der PD-L1-Expression unabhängige ausgeprägte Wirksamkeit deutet darauf hin, dass die Kombination für eine breite Patientengruppe infrage kommen könnte. Um die klinischen Auswirkungen besser zu verstehen, warten die Forschenden gespannt darauf, ob die Ergebnisse der derzeit laufenden randomisierten Phase-II-Studie diese Befunde bestätigen werden (ClinicalTrials.gov-Studienkennung NCT04363801).

Abschließende Betrachtung

Die DisTinGuish-Studie zeigt, dass eine neue Behandlungskombination beim fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs eine sichere und vielversprechende Option sein könnte. In dieser Patientengruppe mit unzureichenden bisherigen Behandlungsmöglichkeiten stellt die Kombination von DKN-01, Tislelizumab und Chemotherapie einen wichtigen Schritt hin zu längerem Überleben und besserer Krankheitskontrolle dar. Laufende Studien könnten weitere Daten zur Bestätigung dieser Wirksamkeit liefern, und die Kombination könnte künftig in Behandlungsprotokolle aufgenommen werden.