DKN-01 și tislelizumab în adenocarcinomul gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene

Adenocarcinomul gastric și al joncțiunii gastroesofagiene este dificil de tratat când ajunge în stadii avansate și scurtează considerabil viața pacienților. Cercetarea unor combinații terapeutice noi este, de aceea, foarte importantă.

Trei abordări terapeutice eficiente

La 21 octombrie 2024, în Journal of Clinical Oncology a fost publicat studiul DisTinGuish de fază IIa, care examinează o abordare promițătoare: asocierea anticorpului neutralizant DKK1 (Dickkopf-1), DKN-01, cu tislelizumab, imunoterapie din clasa inhibitorilor anti-PD-1, și chimioterapie. Rezultatele sugerează o posibilă opțiune eficientă pentru adenocarcinomul gastric sau gastroesofagian avansat.

DKK1 (Dickkopf-1) este o proteină importantă în semnalizarea celulară, care influențează creșterea și diferențierea mai ales prin inhibarea căii Wnt. Nivelurile ridicate de DKK1 au fost asociate cu dezvoltarea tumorală și metastazarea în unele boli, inclusiv cancerul. DKN-01 este un anticorp monoclonal care țintește proteina DKK1 și îi neutralizează efectul.

Inhibitorii anti-PD-1 permit sistemului imun să acționeze mai eficient împotriva cancerului prin blocarea receptorului PD-1 (proteina morții celulare programate 1) , care împiedică recunoașterea și distrugerea celulelor tumorale de către celulele imune. Tislelizumab este un anticorp monoclonal anti-PD-1 dezvoltat de BeiGene Ltd. și a fost aprobat la 14 martie 2024 de FDA, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA, sub denumirea Tevimbra, ca monoterapie pentru carcinomul scuamos esofagian nerezecabil sau metastatic, după chimioterapie, la pacienții fără imunoterapie anterioară.

Studiul DisTinGuish

Desfășurat în SUA, multicentric și cu un singur braț , studiul clinic DisTinGuish de fază IIa a inclus 25 de pacienți între septembrie 2020 și aprilie 2021. S-a administrat următorul regim:

• DKN-01: 300 mg intravenos, la fiecare 2 săptămâni.
• Tislelizumab: 200 mg, la fiecare 3 săptămâni.
• Oxaliplatină: 130 mg/m², la fiecare 3 săptămâni.
• Capecitabină: 1000 mg/m² de două ori pe zi, din ziua 1 până în ziua 15 a fiecărui ciclu de 21 de zile.

Combinația a fost concepută în special pentru observarea răspunsului în funcție de statusul PD-L1 și expresia tumorală DKK1.

Rezultate principale:

1. Răspuns și controlul bolii:
   Dintre cei 22 de pacienți evaluabili, rata răspunsului obiectiv a fost de 73% (interval de încredere [CI] 95% = 49,8%–89,3%). De asemenea, rata controlului bolii a fost de 95% . Aceste rezultate sugerează eficacitate în special la pacienții cu expresie ridicată PD-L1 și DKK1.

   • Relația cu expresia DKK1:
     În analiza după statusul tumoral DKK1 la 21 de pacienți, rata răspunsului obiectiv a fost de 90% la cei 12 cu DKK1 ridicat (CI 95% = 55,5%–99,7%) și de 67% la cei 9 cu DKK1 scăzut (CI 95% = 29,9%–92,5%). Aceasta sugerează că răspunsul la DKN-01 poate varia în funcție de nivelul DKK1.

   • Relația cu expresia PD-L1:
     La cei 16 pacienți cu scor combinat pozitiv PD-L1 <5, răspunsul obiectiv a fost de 86% (CI 95% = 57,2%–98,2%), iar la cei 6 cu scor ≥5, de 67% (CI 95% = 22,3%–95,7%). Rezultatul sugerează eficacitatea combinației independent de expresia PD-L1 .

2. Date de supraviețuire:
   Pentru toți pacienții, durata mediană a supraviețuirii fără progresie a fost de 11,3 luni (CI 95% = 5,8–12,0 luni), iar rata la 12 luni de 33%. Supraviețuirea globală mediană a fost de 19,5 luni (CI 95% = 15,2–24,4 luni), cu rate la 12 și 18 luni de 76% și, respectiv, 55%. Datele sugerează că asocierea DKN-01 poate oferi un avantaj de supraviețuire pe termen lung în adenocarcinomul gastric și gastroesofagian avansat.

Profil de siguranță și reacții adverse

Evenimentele adverse de grad ≥3, grave, au apărut la 60% dintre pacienți. Cele mai frecvente au fost:

• Diaree: Observată la 20% dintre pacienți.

• Scăderea potasiului: Raportată la 16%.

• Scăderea hemoglobinei: Înregistrată la 12% dintre pacienți.

  A fost raportat un deces asociat tratamentului, prin embolie pulmonară. Cele mai frecvente reacții de orice grad asociate DKN-01 au fost oboseala (28%), diareea (28%), scăderea neutrofilelor (28%) și greața (24%). Caracterul gestionabil al reacțiilor sugerează o siguranță acceptabilă pentru combinația DKN-01 cu ceilalți agenți.

Ce ne așteaptă în viitor?

Potrivit studiului de fază IIa, DKN-01 cu tislelizumab și chimioterapie pe bază de oxaliplatină și fluoropirimidine oferă o strategie sigură și eficientă. Activitatea puternică, independent de expresia PD-L1, sugerează aplicabilitatea potențială într-un grup mai larg. Pentru clarificarea efectelor clinice, cercetătorii așteaptă rezultatele studiului randomizat de fază II în desfășurare, pentru a vedea dacă acestea confirmă constatările (codul ClinicalTrials.gov NCT04363801).

În încheiere

DisTinGuish sugerează că această combinație poate fi o opțiune sigură și promițătoare în adenocarcinomul gastric și gastroesofagian avansat. Pentru pacienții cu opțiuni insuficiente, DKN-01, tislelizumab și chimioterapia reprezintă un pas important către prelungirea supraviețuirii și controlul bolii. Studiile în desfășurare pot oferi date suplimentare de confirmare, iar combinația ar putea intra în protocoalele viitoare.