دواء جديد على الساحة لسرطان القولون والمستقيم النقيلي المتحور في KRAS: أونفانسيرتيب
في هذا المقال
طفرة KRAS في سرطان القولون والمستقيم
بين مرضى سرطان القولون والمستقيم، طفرة KRAS شائعة بدرجة كبيرة بين المرضى وتُعد علامة حيوية ذات أهمية. ويُعد جين KRAS مكونًا من المسار الذي ينظم نمو الخلايا وانقسامها، أي مسار إشارة ينظم نمو الخلايا وانقسامها. ولذلك تسهم طفرات KRAS في النمو غير المنضبط للخلايا السرطانية و تكوين النقائل من خلال مساهمتها في ذلك.
شيوع طفرة KRAS وأهميتها السريرية
- الشيوع: تظهر طفرات KRAS في جميع حالات سرطان القولون والمستقيم تقريبًا بنسبة %35-40 . وقد تصل هذه النسبة إلى %40 لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي.
- الأهمية السريرية: طفرات KRAS عامل إنذاري مهم (يتنبأ بمسار المرض)، خصوصًا في سرطان القولون والمستقيم النقيلي. ولوحظ لدى حامليها ميل السرطان إلى تقدم عدواني واحتمال مقاومة أكبر للمرض.
- التأثير على العلاج: المرضى ذوو طفرة KRAS لا يستجيبون لبعض العلاجات البيولوجية مثل مثبطات EGFR (مثل سيتوكسيماب، وبانيتوموماب). ولذلك تُعد حالة طفرة KRAS حاسمة لتحديد الخيارات العلاجية الأكثر فعالية.
دواء جديد على الساحة: أونفانسيرتيب
لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي ذوي طفرة KRAS، مع العلاج الكيميائي و بيفاسيزوماب ، فإن إضافة أونفانسيرتيب، وهو مثبط PLK1أظهرت نتائج واعدة جدًا، خصوصًا لمن تلقوا علاجًا سابقًا لكن لم يتلقوا بيفاسيزوماب.
أونفانسيرتيب، عامل علاجي موجه يُعرف بأنه مثبط polo-like kinase 1 (PLK1)، وينظم دورة الخلية خصوصًا في الخلايا السرطانية. وPLK1 كيناز مهم في انقسام الخلية، ويؤدي دورًا نشطًا في الطور الانقسامي المتساوي من الانقسام. ويثبط أونفانسيرتيب PLK1، فيتيح توقف الخلايا في الانقسام المتساوي ، وبذلك يمنع تكاثر الخلايا السرطانية ويحفز موتها بالاستماتة.
تشمل النتائج الأساسية للدراسة أدنى مستوى من ctDNA المتحور في KRAS (DNA الورم الدائر) لدى حاملي طفرة KRAS، ومعدلات الاستجابة أثناء العلاج، وكذلك مدد البقاء دون تقدم المرض (PFS) التي تناولتها الدراسة.
باختصار، لوحظت استجابة أعلى ومدة أطول حتى تقدم المرض لدى من انخفض ctDNA المتحور في KRAS لديهم بنسبة %90 أو أكثر. وظهرت هذه التوليفة بوضوح في نتائج نُشرت بتاريخ 30 أكتوبر 2024 في Journal of Clinical Oncology المجلة، لدراسة من المرحلة 2.
تفاصيل الدراسة وملامح المرضى
فُحص في هذه التجربة السريرية من المرحلة 2 مرضى سبق علاجهم بأوكساليبلاتين وفلورويوراسيل، وعددهم 53، مصابون بسرطان قولون ومستقيم نقيلي ذي طفرة KRAS. وتلقى %75.5 منهم بيفاسيزوماب سابقًا. وكان العمر الوسيط 54 (المدى 34-83)، وكان %50.9 رجالًا. وشُخص %83 عند البداية بمرض نقيلي، وكان لدى %94.3 أكثر من آفة نقيلية واحدة.
وفق البروتوكول، تلقى المرضى في أول يوم من دورة علاج مدتها 28 يومًا وفي يومها 15. علاج FOLFIRI (5-فلورويوراسيل، لوكوفورين، إيرينوتيكان) وبيفاسيزوماب مع أونفانسيرتيب (15 mg/m²). واستمر العلاج حتى تقدم المرض أو حدوث أثر جانبي غير مقبول أو انتهاء الدراسة أو الوفاة.
العلاقة بين معدل الاستجابة والبقاء دون تقدم المرض وctDNA
خلال متابعة وسيطة 6.4 أشهر، سُجلت استجابة موضوعية %26.4، تضمنت 1 استجابة كاملة و13 استجابة جزئية. وكانت مدة الاستجابة الوسيطة 11.7 شهرًا، والبقاء الوسيط دون تقدم المرض (PFS) 8.4 أشهر.
ارتبطت الاستجابة والبقاء دون تقدم المرض بمستويات DNA الورم الدائر (ctDNA) ذي طفرة KRAS. ولدى من انخفض ctDNA المتحور في KRAS بنسبة %90 أو أكثر، كانت الاستجابة الموضوعية %55، بينما لدى من انخفض لديهم بأقل من %90 كانت النسبة %3.7. وبالمثل، بلغ البقاء الوسيط دون تقدم المرض في المجموعتين على التوالي 12.6 و5.8 أشهر.
فروق الاستجابة ومدة التقدم بحسب استخدام بيفاسيزوماب
وُجد أن استخدام بيفاسيزوماب السابق يؤثر في الاستجابة الموضوعية والبقاء دون تقدم المرض. وبلغت الاستجابة %76.9 لدى من لم يتلقوه سابقًا، مقابل %10 لدى من تلقوه سابقًا. وبالمثل، كان البقاء الوسيط دون تقدم المرض 14.9 شهرًا لدى غير المتلقين سابقًا، و6.6 أشهر لدى مستخدميه سابقًا.
الآثار الجانبية
عانى جميع المرضى آثارًا مرتبطة بالعلاج بأي درجة. ولوحظت لدى %62.3 آثار من الدرجة 3، ولدى %7.5 آثار من الدرجة 4. وأكثر الآثار المبلغ عنها التعب (%73.6) ونقص العدلات (%71.7) والغثيان (%62.3) والإسهال (%52.8) وقروح الفم (%45.3). واضطر أربعة مرضى لترك الدراسة بسبب أثر مرتبط بالعلاج، لكن لم يُنسب أي منها مباشرةً إلى أونفانسيرتيب.
ماذا في المستقبل؟
تشير الدراسة إلى أن أونفانسيرتيب قد يكون استراتيجية واعدة لمرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي المتحور في KRAS. وستساعد دراسات سريرية عشوائية أكبر على تحديد ما إذا كان هذا النهج مفيدًا حقًا لهذه الفئة من المرضى.
النتيجة
تبرز توليفة أونفانسيرتيب وFOLFIRI مع بيفاسيزوماب بديلًا واعدًا لعلاج سرطان القولون والمستقيم النقيلي ذي طفرة KRAS، خصوصًا لمن لم يتلقوا بيفاسيزوماب سابقًا. وتشير النتائج الإيجابية للبقاء دون تقدم المرض والاستجابة إلى إمكانية كونها خيارًا قويًا لمن يبحثون عن علاجات جديدة. وتؤكد النتائج خصوصًا تأثير ctDNA في الاستجابة، وتقدم إرشادًا لاستراتيجيات العلاج المستقبلية.
المصادر
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.