Новый препарат при KRAS-мутантном метастатическом колоректальном раке: онвансертиб

Мутация KRAS при колоректальном раке

У пациентов с колоректальным раком мутация KRAS встречается достаточно часто и считается важным биологическим маркером. Ген KRAS — важная часть сигнального пути, регулирующего рост и деление клеток. Поэтому мутации KRAS способствуют бесконтрольному росту раковых клеток и метастазированию.

Частота и клиническое значение мутаций KRAS

• Частота: мутации KRAS встречаются приблизительно в 35-40% случаев колоректального рака. При метастатическом колоректальном раке показатель может достигать 40%.
• Клиническое значение: мутации KRAS — важный прогностический фактор, особенно при метастатическом колоректальном раке. Наблюдается тенденция к более агрессивному течению и возможной устойчивости заболевания.
• Влияние на лечение: пациенты с мутацией KRAS не отвечают на некоторые биологические препараты, например ингибиторы EGFR, такие как цетуксимаб и панитумумаб. Поэтому мутационный статус KRAS критически важен для определения более эффективных вариантов лечения.

Новый препарат: онвансертиб

У пациентов с KRAS-мутантным метастатическим колоректальным раком добавление к химиотерапии и бевацизумабу препарата онвансертиба — ингибитора PLK1 продемонстрировало весьма обнадеживающие результаты, особенно у ранее леченных пациентов, не получавших бевацизумаб.

Онвансертиб — таргетный препарат, известный как ингибитор поло-подобной киназы 1 (PLK1), регулирующей клеточный цикл, прежде всего в раковых клетках. PLK1 играет важную роль в клеточном делении и активно действует на митотической стадии. Подавляя PLK1, онвансертиб вызывает остановку клеток в митозе, препятствует размножению раковых клеток и запускает их апоптотическую гибель.

Основные результаты исследования охватывают минимальную долю KRAS-мутантной циркулирующей опухолевой DNA (ctDNA), частоту ответа в ходе лечения и выживаемость без прогрессирования (PFS) у пациентов с мутацией KRAS.

Кратко: у пациентов со снижением KRAS-мутантной ctDNA на 90% и более наблюдались более высокая частота ответа и более длительное время до прогрессирования. Эта связь наглядно представлена в публикации от 30 октября 2024 года в Journal of Clinical Oncology, описывающей результаты исследования 2-й фазы.

Подробности исследования и характеристики пациентов

Исследование 2-й фазы включало 53 пациента с KRAS-мутантным метастатическим колоректальным раком, ранее получавших оксалиплатин и фторурацил. Из них 75,5% прежде получали бевацизумаб. Медиана возраста составила 54 года, диапазон 34-83; 50,9% участников были мужчинами. У 83% изначально диагностировали метастатическое заболевание, а у 94,3% имелось несколько метастатических очагов.

По протоколу пациенты получали онвансертиб (15 mg/m²) вместе с FOLFIRI — 5-фторурацилом, лейковорином и иринотеканом — и бевацизумабом в первый и 15-й дни 28-дневного цикла. Лечение продолжали до прогрессирования, неприемлемых побочных эффектов, завершения исследования или смерти.

Частота ответа, выживаемость без прогрессирования и связь с ctDNA

При медиане наблюдения 6,4 месяца частота объективного ответа составила 26,4%: 1 полный и 13 частичных ответов. Медиана длительности ответа составила 11,7 месяца, медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) — 8,4 месяца.

Частота ответа и PFS были связаны с уровнем KRAS-мутантной циркулирующей опухолевой DNA (ctDNA). При снижении KRAS-мутантной ctDNA на 90% и более частота объективного ответа составила 55%, при снижении менее чем на 90% — 3,7%. Медиана PFS в этих группах составила 12,6 и 5,8 месяца соответственно.

Различия ответа и времени до прогрессирования в зависимости от бевацизумаба

Предшествующий прием бевацизумаба влиял на частоту объективного ответа и PFS. У не получавших его ранее ответ составил 76,9%, у ранее получавших — 10%. Медиана PFS в этих группах составила 14,9 и 6,6 месяца соответственно.

Побочные эффекты

У всех пациентов наблюдались связанные с лечением нежелательные явления какой-либо степени. У 62,3% зарегистрированы явления 3-й степени, у 7,5% — 4-й. Наиболее часты утомляемость (73,6%), нейтропения (71,7%), тошнота (62,3%), диарея (52,8%) и язвы во рту (45,3%). Четыре пациента были вынуждены выйти из исследования из-за нежелательного явления, связанного с лечением, однако ни одно из этих явлений не было напрямую отнесено к онвансертибу.

Что дальше?

Исследование указывает, что онвансертиб может стать многообещающей стратегией при KRAS-мутантном метастатическом колоректальном раке. Более крупные рандомизированные исследования помогут определить, действительно ли этот подход полезен для таких пациентов.

Заключение

Комбинация онвансертиба, FOLFIRI и бевацизумаба представляется многообещающим вариантом при KRAS-мутантном метастатическом колоректальном раке, особенно без предшествующего бевацизумаба. Благоприятные показатели PFS и ответа указывают на возможную ценность для пациентов, нуждающихся в новых вариантах лечения. Результаты особенно подчеркивают влияние ctDNA на ответ и могут служить ориентиром для будущих терапевтических стратегий.