KRAS-mutant metastatik kolorektal xərçəngdə yeni dərman: Onvansertib

Kolorektal xərçəngdə KRAS mutasiyası

Kolorektal xərçəng xəstələri arasında KRAS mutasiyası olduqca geniş yayılıb və mühüm biomarker hesab olunur. KRAS geni hüceyrələrin böyüməsini və bölünməsini tənzimləyən siqnal yolunun mühüm hissəsidir. Buna görə KRAS mutasiyaları xərçəng hüceyrələrinin nəzarətsiz böyüməsinə və metastaz verməsinə töhfə verir.

KRAS mutasiyasının yayılma tezliyi və klinik əhəmiyyəti

• Yayılma tezliyi: KRAS mutasiyaları bütün kolorektal xərçəng hallarının təxminən 35-40%-ında müşahidə olunur. Metastatik kolorektal xərçəng xəstələrində bu göstərici 40%-a qədər yüksələ bilər.
• Klinik əhəmiyyəti: KRAS mutasiyaları xüsusilə metastatik mərhələdəki kolorektal xərçənglərdə mühüm proqnostik (xəstəliyin gedişini proqnozlaşdıran) amildir. KRAS mutasiyası olan xəstələrdə xərçəngin aqressiv irəliləməyə meyilli və xəstəliyin daha davamlı ola biləcəyi müşahidə edilib.
• Müalicəyə təsiri: KRAS mutasiyası olan xəstələr EGFR inhibitorları (məsələn, setuksimab, panitumumab) kimi bəzi bioloji müalicələrə cavab vermirlər. Buna görə KRAS mutasiya vəziyyəti hansı müalicə seçimlərinin daha təsirli olacağını müəyyənləşdirmək üçün mühümdür.

Yeni dərman: Onvansertib

KRAS mutasiyası olan metastatik kolorektal xərçəng xəstələrində kimyaterapiya və bevasizumab ilə birlikdə PLK1 inhibitoru olan onvansertibin əlavə edilməsi xüsusilə əvvəllər müalicə almış, lakin bevasizumab almamış xəstələrdə olduqca ümidverici nəticələr göstərib.

Onvansertib, polo-bənzər kinaza 1 (PLK1) inhibitoru kimi tanınan, xüsusilə xərçəng hüceyrələrində hüceyrə tsiklini tənzimləyən hədəfli müalicə preparatıdır. PLK1 hüceyrənin bölünməsində mühüm rol oynayan kinazadır və bölünmənin mitoz mərhələsində fəal iştirak edir. Onvansertib PLK1-i inhibə edərək hüceyrələrin mitozda dayanmasını təmin edir; beləliklə, xərçəng hüceyrələrinin çoxalmasının qarşısını alaraq apoptotik hüceyrə ölümünü başladır.

Bu tədqiqatın əsas nəticələri KRAS mutasiyası olan xəstələrdə KRAS-mutant ctDNA-nın (dövr edən şiş DNA-sı) minimal səviyyədəki payı ilə yanaşı, müalicə zamanı cavab göstəricilərini və xəstəliyin proqressiyasız sağqalma müddətlərini (PFS) əhatə edir.

Qısaca, KRAS-mutant ctDNA səviyyəsində 90% və ya daha çox azalma qeydə alınan xəstələrdə cavab göstəricisi daha yüksək, xəstəliyin irəliləməsinə qədər müddət isə daha uzun olub. Bu kombinasiya 30 oktyabr 2024-cü ildə Journal of Clinical Oncology jurnalında dərc edilmiş faza 2 tədqiqatının nəticələrində aydın ortaya qoyulub.

Tədqiqatın təfərrüatları və xəstələrin xüsusiyyətləri

Bu faza 2 klinik tədqiqatda əvvəllər oksaliplatin və fluorourasillə müalicə olunmuş, KRAS mutasiyalı 53 metastatik kolorektal xərçəng xəstəsi araşdırılıb. Onların 75,5%-i əvvəllər bevasizumab müalicəsi almışdı. İştirakçıların median yaşı 54 (yaş intervalı 34-83) olub və 50,9%-u kişi idi. Xəstələrin 83%-ünə başlanğıcda metastatik xəstəlik diaqnozu qoyulmuşdu, 94,3%-ündə isə birdən çox metastatik ocaq var idi.

Tədqiqat protokoluna görə xəstələr 28 günlük müalicə siklinin ilk və 15-ci günlərində FOLFIRI (5-fluorourasil, leykovorin və irinotekan) və bevasizumab müalicəsi ilə birlikdə onvansertib (15 mg/m²) alıblar. Müalicə xəstəlik irəliləyənə, qəbuledilməz yan təsir yaranana, tədqiqat başa çatana və ya ölüm baş verənə qədər davam edib.

Cavab göstəricisi, proqressiyasız sağqalma müddəti və ctDNA əlaqəsi

Median 6,4 aylıq izləmə dövründə obyektiv cavab göstəricisi 26,4% olub. Bu göstərici 1 tam və 13 qismən cavabdan ibarət idi. Cavabın median davametmə müddəti 11,7 ay, median proqressiyasız sağqalma (PFS) müddəti isə 8,4 ay kimi bildirilib.

Cavab göstəricisi və proqressiyasız sağqalma KRAS mutasiyalı dövr edən şiş DNA-sının (ctDNA) səviyyəsi ilə əlaqəli olub. KRAS-mutant ctDNA səviyyəsində 90% və ya daha çox azalma müşahidə olunan xəstələrdə obyektiv cavab göstəricisi 55%, 90%-dan az azalma olan xəstələrdə isə 3,7% olub. Eyni şəkildə, bu qruplarda median proqressiyasız sağqalma müddəti müvafiq olaraq 12,6 ay və 5,8 ay kimi qeydə alınıb.

Bevasizumab istifadəsinə görə cavab və proqressiyaya qədər müddət fərqləri

Əvvəlki bevasizumab istifadəsi obyektiv cavab göstəricisinə və proqressiyasız sağqalma müddətinə təsir edən amil kimi müəyyənləşdirilib. Əvvəllər bevasizumab almamış xəstələrdə cavab göstəricisi 76,9%, bevasizumab müalicəsi almış xəstələrdə isə 10% olub. Eyni şəkildə, median proqressiyasız sağqalma müddəti bevasizumab almamış xəstələrdə 14,9 ay, əvvəl istifadə etmiş xəstələrdə isə 6,6 ay ölçülüb.

Yan təsirlər

Bütün xəstələrdə hər hansı dərəcəli, müalicə ilə bağlı yan təsir yaranıb. Xəstələrin 62,3%-ündə 3-cü dərəcə, 7,5%-ində isə 4-cü dərəcə müalicə ilə bağlı yan təsir müşahidə olunub. Ən çox bildirilən yan təsirlər yorğunluq (73,6%), neytropeniya (71,7%), ürəkbulanma (62,3%), ishal (52,8%) və ağız yaraları (45,3%) olub. Dörd xəstə müalicə ilə bağlı yan təsir səbəbindən tədqiqatdan çıxmalı olub, lakin bu yan təsirlərin heç biri birbaşa onvansertiblə əlaqələndirilməyib.

Gələcəkdə?

Bu tədqiqat onvansertibin KRAS-mutant metastatik kolorektal xərçəng xəstələri üçün ümidverici müalicə strategiyası ola biləcəyinə işarə edir. Xəstələrin təsadüfi qaydada bölündüyü daha böyük klinik tədqiqatlar bu yanaşmanın həmin xəstə qrupu üçün həqiqətən faydalı strategiya olub-olmadığını müəyyənləşdirməyə kömək edəcək.

Nəticə

KRAS mutasiyalı metastatik kolorektal xərçəngin müalicəsində onvansertibin FOLFIRI və bevasizumab ilə kombinasiyası xüsusilə əvvəllər bevasizumab almamış xəstələr üçün ümidverici alternativ kimi önə çıxır. Proqressiyasız sağqalma və cavab göstəricilərindəki müsbət nəticələr bu kombinasiyanın yeni müalicə axtaran xəstələr üçün güclü seçim ola biləcəyini göstərir. Tədqiqatın nəticələri xüsusilə ctDNA-nın müalicəyə cavabdakı təsirini vurğulayır və gələcək müalicə strategiyaları üçün yol göstərir.