Ein neuer Wirkstoff bei KRAS-mutiertem metastasiertem kolorektalem Krebs: Onvansertib

KRAS-Mutationen bei kolorektalem Krebs

Unter Patienten mit kolorektalem Krebs sind KRAS-Mutationen weit verbreitet und gelten als wichtiger biologischer Marker. Das KRAS-Gen ist ein wesentlicher Bestandteil eines Signalwegs , der Zellwachstum und Zellteilung reguliert. KRAS-Mutationen tragen deshalb zum unkontrollierten Wachstum der Krebszellen und zu ihrer Metastasierung bei.

Häufigkeit und klinische Bedeutung von KRAS-Mutationen

• Häufigkeit: KRAS-Mutationen finden sich bei etwa 35-40% aller kolorektalen Krebsfälle. Bei metastasiertem kolorektalem Krebs kann der Anteil bis zu 40% betragen.
• Klinische Bedeutung: KRAS-Mutationen sind besonders im metastasierten Stadium ein wichtiger prognostischer Faktor für den Krankheitsverlauf. Bei Mutationsträgern wurde beobachtet, dass der Krebs zu aggressiverem Verlauf neigt und widerstandsfähiger gegenüber Behandlungen sein kann.
• Einfluss auf die Therapie: Patienten mit KRAS-Mutation sprechen auf bestimmte biologische Therapien wie die EGFR-Hemmer Cetuximab und Panitumumab nicht an. Der KRAS-Mutationsstatus ist daher entscheidend, um wirksamere Behandlungsoptionen auszuwählen.

Ein neuer Wirkstoff betritt die Bühne: Onvansertib

Bei Patienten mit KRAS-mutiertem metastasiertem kolorektalem Krebs zeigte die Ergänzung der Chemotherapie und Bevacizumab um den PLK1-Hemmer Onvansertib besonders vielversprechende Ergebnisse, wenn sie bereits vorbehandelt waren, aber noch kein Bevacizumab erhalten hatten.

Onvansertib ist ein Hemmer der Polo-like Kinase 1 (PLK1) und ein zielgerichteter Wirkstoff, der insbesondere in Krebszellen den Zellzyklus reguliert. PLK1 ist eine wichtige Kinase der Zellteilung und während der Mitosephase aktiv. Durch die Hemmung von PLK1 bewirkt Onvansertib, dass die Zellen in der Mitose verharren . Dies verhindert die Vermehrung der Krebszellen und löst den apoptotischen Zelltod aus.

Die wesentlichen Ergebnisse der Studie betreffen neben dem geringen Anteil KRAS-mutierter ctDNA, also zirkulierender Tumor-DNA, bei KRAS-mutierten Patienten die Ansprechraten während der Behandlung und das progressionsfreie Überleben (PFS) .

Zusammengefasst hatten Patienten mit einer Abnahme der KRAS-mutierten ctDNA um mindestens 90% höhere Ansprechraten und eine längere Zeit bis zur Progression. Dies zeigte die Kombination in den am 30. Oktober 2024 im Journal of Clinical Oncology veröffentlichten Ergebnissen einer Phase-2-Studie.

Studiendetails und Patientenprofil

Die Phase-2-Studie untersuchte 53 Patienten mit KRAS-mutiertem metastasiertem kolorektalem Krebs nach Vorbehandlung mit Oxaliplatin und Fluorouracil. 75,5% hatten zuvor Bevacizumab erhalten. Das mediane Alter betrug 54 Jahre bei einer Spanne von 34-83 Jahren; 50,9% waren Männer. Bei 83% war bereits bei der Erstdiagnose eine metastasierte Erkrankung vorhanden, und 94,3% hatten mehr als eine metastatische Läsion.

Nach dem Studienprotokoll erhielten die Patienten am ersten und am 15. Tag eines 28-tägigen Zyklus Onvansertib (15 mg/m²) zusammen mit FOLFIRI (5-Fluorouracil, Leucovorin und Irinotecan) und Bevacizumab. Behandelt wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Auftreten nicht akzeptabler Nebenwirkungen, zum Studienende oder bis zum Tod.

Ansprechrate, progressionsfreies Überleben und ctDNA

Bei einer medianen Nachbeobachtung von 6,4 Monaten lag die objektive Ansprechrate bei 26,4%. Sie umfasste 1 vollständiges und 13 partielle Ansprechen. Die mediane Ansprechdauer betrug 11,7 Monate und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) 8,4 Monate.

Ansprechen und progressionsfreies Überleben waren mit den Spiegeln KRAS-mutierter zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) verbunden. Bei einer Abnahme um mindestens 90% betrug die objektive Ansprechrate 55%, bei einer Abnahme um weniger als 90% dagegen 3,7%. Das mediane progressionsfreie Überleben lag in diesen Gruppen bei 12,6 beziehungsweise 5,8 Monaten.

Unterschiede nach vorheriger Bevacizumab-Anwendung

Die vorherige Bevacizumab-Behandlung beeinflusste Ansprechrate und progressionsfreies Überleben. Ohne vorherige Bevacizumab-Gabe betrug die Ansprechrate 76,9%, nach Vorbehandlung mit Bevacizumab 10%. Entsprechend lag das mediane progressionsfreie Überleben ohne vorherige Gabe bei 14,9 Monaten, nach vorheriger Gabe bei 6,6 Monaten.

Nebenwirkungen

Alle Patienten erlebten behandlungsbedingte Nebenwirkungen irgendeines Grades. Bei 62,3% traten therapiebedingte Ereignisse von Grad 3 und bei 7,5% von Grad 4 auf. Am häufigsten waren Müdigkeit (73,6%), Neutropenie (71,7%), Übelkeit (62,3%), Durchfall (52,8%) und wunde Stellen im Mund (45,3%). Vier Patienten mussten die Studie wegen einer behandlungsbedingten Nebenwirkung verlassen; keine dieser Nebenwirkungen wurde jedoch unmittelbar Onvansertib zugeschrieben.

Wie geht es weiter?

Die Studie deutet darauf hin, dass Onvansertib bei KRAS-mutiertem metastasiertem kolorektalem Krebs eine vielversprechende Strategie sein könnte. Größere randomisierte Studien werden helfen zu klären, ob dieser Ansatz für diese Patienten tatsächlich einen Nutzen bietet.

Fazit

Onvansertib in Kombination mit FOLFIRI und Bevacizumab ist eine vielversprechende neue Option bei KRAS-mutiertem metastasiertem kolorektalem Krebs, besonders ohne vorherige Bevacizumab-Behandlung. Die positiven Befunde zu Ansprechen und progressionsfreiem Überleben sprechen für das Potenzial dieser Kombination bei der Suche nach neuen Therapien. Die Ergebnisse unterstreichen insbesondere die Bedeutung der ctDNA für das Therapieansprechen und können künftigen Behandlungsstrategien Orientierung geben.