دارویی تازه در سرطان کولورکتال متاستاتیک با جهش KRAS: انوانسرتیب

جهش KRAS در سرطان کولورکتال

در میان بیماران سرطان کولورکتال، جهش KRAS بسیار شایع است و نشانگری زیستی مهم به شمار می‌رود. ژن KRAS بخشی مهم از مسیر پیام‌رسانی تنظیم‌کنندهٔ رشد و تقسیم سلول است. بنابراین جهش‌های KRAS به رشد کنترل‌نشدهٔ سلول‌های سرطانی و متاستاز آنها کمک می‌کنند.

فراوانی و اهمیت بالینی جهش KRAS

• فراوانی: جهش‌های KRAS در حدود 35-40% از همهٔ موارد سرطان کولورکتال دیده می‌شوند. در بیماران سرطان کولورکتال متاستاتیک، این میزان ممکن است تا 40% برسد.
• اهمیت بالینی: جهش‌های KRAS، به‌ویژه در سرطان کولورکتال متاستاتیک، عاملی مهم در پیش‌آگهی و پیش‌بینی سیر بیماری‌اند. مشاهده شده است سرطان بیماران دارای این جهش‌ها به پیشرفت تهاجمی گرایش دارد و ممکن است مقاوم‌تر باشد.
• اثر بر درمان: بیماران دارای جهش KRAS به بعضی درمان‌های زیستی مانند مهارکننده‌های EGFR، برای مثال ستوکسیماب و پانیتوموماب، پاسخ نمی‌دهند. بنابراین وضعیت جهش KRAS برای تعیین گزینه‌های درمانی مؤثرتر حیاتی است.

دارویی تازه در صحنه: انوانسرتیب

در بیماران سرطان کولورکتال متاستاتیک با جهش KRAS، افزودن یک دارو به شیمی‌درمانی و بواسیزوماب ، یعنی انوانسرتیب، مهارکنندهٔ PLK1، نتایجی بسیار امیدبخش داشت؛ به‌ویژه در بیمارانی که پیش‌تر درمان شده بودند، اما بواسیزوماب نگرفته بودند.

انوانسرتیب عامل درمان هدفمندی است که مهارکنندهٔ polo-like kinase 1 (PLK1) شناخته می‌شود و به‌ویژه چرخهٔ سلول‌های سرطانی را تنظیم می‌کند. PLK1 کینازی با نقش مهم در تقسیم سلولی است که در مرحلهٔ میتوز فعال است. انوانسرتیب با مهار PLK1 باعث توقف سلول‌ها در میتوز می‌شود و با جلوگیری از تکثیر سلول‌های سرطانی، مرگ سلولی آپوپتوتیک را تحریک می‌کند.

یافته‌های اصلی مطالعه، افزون بر میزان حداقلی ctDNA دارای جهش KRAS، یعنی DNA توموری در گردش، نرخ پاسخ در طول درمان و مدت بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) را دربر می‌گیرند.

به‌طور خلاصه، بیمارانی که کاهش 90% یا بیشتر در ctDNA دارای جهش KRAS داشتند، نرخ پاسخ بالاتر و زمان طولانی‌تری تا پیشرفت بیماری داشتند. این ترکیب در نتایج مطالعه‌ای به‌وضوح نشان داده شد که در 30 اکتبر 2024 در Journal of Clinical Oncology منتشر شد؛ مطالعه‌ای در فاز 2.

جزئیات مطالعه و نمایهٔ بیماران

این کارآزمایی بالینی فاز 2، 53 بیمار سرطان کولورکتال متاستاتیک با جهش KRAS را بررسی کرد که پیش‌تر اکسالی‌پلاتین و فلوئورواوراسیل گرفته بودند. 75.5% پیش‌تر بواسیزوماب دریافت کرده بودند. میانهٔ سن 54 سال با دامنهٔ 34-83 بود و 50.9% مرد بودند. 83% از آغاز بیماری متاستاتیک داشتند و 94.3% بیش از یک ضایعهٔ متاستاتیک داشتند.

طبق پروتکل، بیماران در روز نخست و 15 چرخهٔ درمان 28 روزه، همراه با FOLFIRI، شامل 5-فلوئورواوراسیل، لوکوورین و ایرینوتکان، و بواسیزوماب، انوانسرتیب (15 mg/m²) دریافت کردند. درمان تا پیشرفت بیماری، ایجاد عارضهٔ غیرقابل‌قبول، پایان مطالعه یا مرگ ادامه یافت.

ارتباط نرخ پاسخ، بقای بدون پیشرفت و ctDNA

در میانهٔ پیگیری 6.4 ماهه، نرخ پاسخ عینی 26.4% ثبت شد که شامل 1 پاسخ کامل و 13 پاسخ نسبی بود. میانهٔ مدت پاسخ 11.7 ماه و میانهٔ بقای بدون پیشرفت (PFS) 8.4 ماه گزارش شد.

نرخ پاسخ و بقای بدون پیشرفت با سطح DNA توموری در گردش دارای جهش KRAS (ctDNA) ارتباط داشتند. در بیماران با کاهش 90% یا بیشتر این ctDNA، نرخ پاسخ عینی 55% و در کاهش کمتر از 90%، برابر با 3.7% بود. میانهٔ بقای بدون پیشرفت نیز در این دو گروه به‌ترتیب 12.6 و 5.8 ماه ثبت شد.

تفاوت پاسخ و زمان پیشرفت بر اساس مصرف بواسیزوماب

مصرف قبلی بواسیزوماب عاملی مؤثر بر نرخ پاسخ عینی و بقای بدون پیشرفت بود. نرخ پاسخ در بیمارانی که پیش‌تر بواسیزوماب نگرفته بودند 76.9% و در دریافت‌کنندگان قبلی 10% بود. به همین ترتیب، میانهٔ بقای بدون پیشرفت در گروه بدون مصرف قبلی 14.9 ماه و در مصرف‌کنندگان قبلی 6.6 ماه بود.

عوارض جانبی

همهٔ بیماران عارضهٔ مرتبط با درمان با هر درجه‌ای داشتند. 62.3% دچار عوارض درجهٔ 3 و 7.5% دچار عوارض درجهٔ 4 شدند. شایع‌ترین عوارض خستگی (73.6%)، نوتروپنی (71.7%)، تهوع (62.3%)، اسهال (52.8%) و زخم دهان (45.3%) بودند. چهار بیمار به علت عارضهٔ مرتبط با درمان ناچار به خروج از مطالعه شدند، اما هیچ‌یک از این عوارض مستقیماً به انوانسرتیب نسبت داده نشد.

در آینده؟

این مطالعه نشان می‌دهد انوانسرتیب ممکن است راهبردی امیدبخش برای بیماران سرطان کولورکتال متاستاتیک با جهش KRAS باشد. کارآزمایی‌های بالینی بزرگ‌تر با ورود تصادفی بیماران کمک خواهند کرد مشخص شود این رویکرد واقعاً برای این جمعیت سودمند است یا نه.

نتیجه‌گیری

در درمان سرطان کولورکتال متاستاتیک با جهش KRAS، ترکیب انوانسرتیب، FOLFIRI و بواسیزوماب به‌ویژه برای افراد بدون مصرف قبلی بواسیزوماب گزینه‌ای امیدبخش است. یافته‌های مثبت بقا بدون پیشرفت و پاسخ نشان می‌دهند این ترکیب ممکن است گزینه‌ای قدرتمند برای جویندگان درمان تازه باشد. یافته‌ها به‌ویژه اثر ctDNA بر پاسخ درمان را برجسته می‌کنند و برای راهبردهای آینده راهگشایند.