KRAS Mutant Metastatik Kolorektal Kanserde Sahnede Yeni Bir İlaç: Onvansertib

Kolorektal Kanserde KRAS Mutasyonu

Kolorektal kanser hastaları arasında KRAS mutasyonu oldukça yaygındır ve önemli bir biyolojik belirteç olarak kabul edilir. KRAS geni, hücre büyümesini ve bölünmesini düzenleyen bir sinyal yolunun önemli bir parçasıdır. Bu nedenle, KRAS mutasyonları kanser hücrelerinin kontrolsüz büyümesine ve metastaz yapmasına katkıda bulunur.

KRAS Mutasyonunun Sıklığı ve Klinik Önemi

• Sıklık: KRAS mutasyonları, tüm kolorektal kanser vakalarının yaklaşık %35-40'ında görülür. Metastatik kolorektal kanser hastaları arasında bu oran %40’a kadar çıkabilir.
• Klinik Önemi: KRAS mutasyonları, özellikle metastatik evredeki kolorektal kanserlerde önemli bir prognostik (hastalık gidişatını öngörücü) faktördür. KRAS mutasyonuna sahip hastalarda, kanserin agresif ilerleme eğiliminde olduğu ve hastalığın daha dirençli olabileceği gözlemlenmiştir.
• Tedaviye Etki: KRAS mutasyonu olan hastalar, EGFR inhibitörleri (örn. setuksimab, panitumumab) gibi bazı biyolojik tedavilere yanıt vermezler. Bu nedenle, KRAS mutasyon statüsü, hangi tedavi seçeneklerinin daha etkili olacağını belirlemede kritiktir.

Sahnede Yeni Bir İlaç: Onvansertib

KRAS mutasyonuna sahip metastatik kolorektal kanser hastalarında, kemoterapi ve bevasizumab ile birlikte bir PLK1 inhibitörü olan onvansertibin eklenmesi, özellikle daha önce tedavi görmüş ancak bevasizumab almamış hastalarda oldukça umut verici sonuçlar gösterdi.

Onvansertib, polo-like kinase 1 (PLK1) inhibitörü olarak bilinen, özellikle kanser hücrelerinde hücre döngüsünü düzenleyen bir hedefe yönelik tedavi ajanıdır. PLK1, hücre bölünmesinde önemli rol oynayan bir kinaz olup, bölünmenin mitoz evresinde aktif olarak görev yapar. Onvansertib, PLK1’i inhibe ederek hücrelerin mitozda durmasını sağlar, böylece kanser hücrelerinin çoğalmasını engelleyerek apoptotik hücre ölümünü tetikler.

Bu çalışmanın temel bulguları, KRAS mutasyonu olan hastalarda minimal düzeydeki KRAS mutant ctDNA (dolaşımdaki tümör DNA'sı) oranının yanı sıra tedavi sürecindeki yanıt oranları ve hastalığın ilerlemesiz sağkalım sürelerini (PFS) kapsıyor.

Özetle, KRAS-mutant ctDNA'sında %90 veya daha fazla azalma kaydedilen hastalarda yanıt oranı daha yüksek, hastalığın ilerleme süresi ise daha uzun gözlendi. Bu kombinasyon, 30 Ekim 2024'te Journal of Clinical Oncology dergisinde yayınlanan Faz 2 çalışmasının sonuçlarında açıkça ortaya kondu.

Çalışmanın Detayları ve Hasta Profili

Bu Faz 2 klinik çalışmada, daha önce oksaliplatin ve florourasil ile tedavi edilmiş, KRAS mutasyonuna sahip 53 metastatik kolorektal kanser hastası incelendi. Bu hastalardan %75.5’i daha önce bevasizumab tedavisi almıştı. Çalışmaya katılan hastaların ortanca yaşı 54 (yaş aralığı 34-83) olarak belirlendi ve %50.9’u erkekti. Hastaların %83’ü başlangıçta metastatik hastalık tanısıyla gelirken, %94.3’ü ise birden fazla metastatik lezyona sahipti.

Çalışma protokolüne göre, hastalar 28 günlük tedavi döngüsünün ilk ve 15. günlerinde FOLFIRI (5-florourasil, lökoverin ve irinotekan) ve bevasizumab tedavisiyle birlikte, onvansertib (15 mg/m²) almıştır. Tedavi sürecine hastalık ilerleyene, kabul edilemez yan etki gelişene, çalışma sonlandırılana veya ölüm gerçekleşene kadar devam edilmiştir.

Yanıt Oranı, İlerlemesiz Sağkalım Süresi ve ctDNA İlişkisi

Ortanca 6.4 aylık takip süresince, objektif yanıt oranı %26.4 olarak kaydedildi. Bu oran, 1 tam yanıt ve 13 kısmi yanıttan oluşuyordu. Ortanca yanıt süresi 11.7 ay iken, ortanca ilerlemesiz sağkalım (PFS) süresi 8.4 ay olarak raporlandı.

Yanıt oranı ve ilerlemesiz sağkalım, KRAS mutasyonuna sahip dolaşımdaki tümör DNA'sı (ctDNA) seviyeleri ile ilişkili bulundu. KRAS-mutant ctDNA seviyesinde %90 veya daha fazla azalma gözlemlenen hastalarda objektif yanıt oranı %55 iken, %90’dan daha az azalma gösteren hastalarda bu oran %3.7 olarak saptandı. Benzer şekilde, ortanca ilerlemesiz sağkalım süresi bu hasta gruplarında sırasıyla 12.6 ay ve 5.8 ay olarak kaydedildi.

Bevasizumab Kullanımına Göre Yanıt ve İlerleme Süresi Farklılıkları

Önceden bevasizumab kullanımı, objektif yanıt oranı ve ilerlemesiz sağkalım süresi üzerinde etkili bir faktör olarak bulundu. Daha önce bevasizumab-almayan hastalarda yanıt oranı %76.9 iken, daha önce bevasizumab tedavisi gören hastalarda bu oran %10 olarak gözlendi. Aynı şekilde, ortanca ilerlemesiz sağkalım süresi, bevasizumab-almayan hastalarda 14.9 ay iken, önceden bevasizumab kullanan hastalarda 6.6 ay olarak ölçüldü.

Yan Etkiler

Tüm hastalar, herhangi bir derecede tedaviye bağlı yan etki yaşadı. Hastaların %62.3’ünde derece 3 tedavi ilişkili yan etki ve %7.5’inde derece 4 yan etki gözlendi. En sık bildirilen yan etkiler yorgunluk (%73.6), nötropeni (%71.7), bulantı (%62.3), ishal (%52.8) ve ağız yarası (%45.3) idi. Dört hasta, bir tedavi ilişkili yan etki nedeniyle çalışmadan ayrılmak zorunda kaldı, ancak bu yan etkilerin hiçbiri doğrudan onvansertibe bağlanmadı.

Gelecekte?

Bu çalışma, onvansertibin KRAS mutant metastatik kolorektal kanserli hastalarda umut verici bir tedavi stratejisi olabileceğine işaret ediyor. Daha büyük, hasta alımının rastgele olduğu klinik çalışmalar bu yaklaşımın bu hasta popülasyonu için gerçekten faydalı bir strateji olup olmadığını belirlememize yardımcı olacaktır.

Sonuç

KRAS mutasyonuna sahip metastatik kolorektal kanser tedavisinde onvansertib ve FOLFIRI ile bevasizumab kombinasyonu, özellikle daha önce bevasizumab-almamış hastalar için umut vaat eden bir alternatif olarak ön plana çıkmaktadır. İlerlemesiz sağkalım ve yanıt oranındaki olumlu bulgular, bu kombinasyonun yeni tedaviler arayan hastalar için güçlü bir seçenek olabileceğini göstermektedir. Bu çalışmanın bulguları, özellikle ctDNA’nın tedavi yanıtı üzerindeki etkisini vurgulamakta olup, gelecekteki tedavi stratejileri için yol gösterici niteliktedir.