Un nou medicament în cancerul colorectal metastatic cu mutație KRAS: onvansertib

Mutația KRAS în cancerul colorectal

La pacienții cu cancer colorectal, mutația KRAS este frecventă și reprezintă un biomarker important. Gena KRAS este o componentă esențială a unei căi de semnalizare care reglează creșterea și diviziunea celulară. Mutațiile contribuie astfel la creșterea necontrolată și la metastazarea celulelor canceroase.

Frecvența și semnificația clinică a mutației KRAS

• Frecvență: Mutațiile KRAS apar în aproximativ 35-40% dintre cazurile de cancer colorectal. În boala metastatică, proporția poate ajunge la 40%.
• Semnificație clinică: Mutațiile KRAS sunt un factor prognostic important, în special în stadiul metastatic. La pacienții cu această mutație s-a observat o tendință de progresie agresivă și posibilă rezistență mai mare.
• Influența asupra tratamentului: Pacienții cu mutație KRAS nu răspund la unele terapii biologice, precum inhibitorii EGFR, de exemplu cetuximab și panitumumab. Statusul KRAS este, așadar, esențial pentru alegerea opțiunilor mai eficiente.

Un nou medicament: onvansertib

La pacienții cu cancer colorectal metastatic și mutație KRAS, adăugarea la chimioterapie și bevacizumab a onvansertibului, un inhibitor PLK1, a arătat rezultate promițătoare, mai ales la cei tratați anterior, dar fără bevacizumab.

Onvansertib este un agent țintit cunoscut ca inhibitor al polo-like kinase 1 (PLK1), care reglează ciclul celular, în special în celulele canceroase. PLK1 este o kinază importantă în diviziune, activă în faza de mitoză . Inhibând PLK1, onvansertib determină oprirea celulelor în mitoză , împiedicând proliferarea și declanșând moartea celulară prin apoptoză.

Principalele rezultate ale studiului includ nivelul minim de ctDNA cu mutație KRAS, adică ADN tumoral circulant, ratele de răspuns și durata supraviețuirii fără progresie (PFS) în cursul tratamentului.

Pe scurt, pacienții cu o reducere de 90% sau mai mult a ctDNA cu mutație KRAS au avut un răspuns mai bun și un timp mai lung până la progresie. Asocierea a fost evidențiată la 30 octombrie 2024 în Journal of Clinical Oncology , prin publicarea rezultatelor studiului de fază 2.

Detaliile studiului și profilul pacienților

Studiul de fază 2 a examinat 53 de pacienți cu cancer colorectal metastatic și mutație KRAS, tratați anterior cu oxaliplatină și fluorouracil. 75,5% primiseră bevacizumab. Vârsta mediană a fost de 54 de ani, cu interval 34-83, iar 50,9% erau bărbați. 83% aveau boală metastatică la diagnostic, iar 94,3% aveau mai mult de o leziune metastatică.

Conform protocolului, pacienții au primit onvansertib (15 mg/m²) cu FOLFIRI (5-fluorouracil, leucovorin și irinotecan) și bevacizumab în prima și în a 15-a zi a ciclului de 28 de zile. Tratamentul a continuat până la progresie, toxicitate inacceptabilă, închiderea studiului sau deces.

Relația dintre rata de răspuns, PFS și ctDNA

După o urmărire mediană de 6,4 luni, rata răspunsului obiectiv a fost de 26,4%, incluzând 1 răspuns complet și 13 parțiale. Durata mediană a răspunsului a fost de 11,7 luni, iar supraviețuirea mediană fără progresie (PFS) de 8,4 luni.

Răspunsul și PFS au fost asociate cu nivelul ADN-ului tumoral circulant (ctDNA) cu mutație KRAS. La pacienții cu reducere de cel puțin 90% a ctDNA mutant, răspunsul obiectiv a fost de 55%, comparativ cu 3,7% la cei cu reducere sub 90%. PFS mediană a fost de 12,6 și, respectiv, 5,8 luni.

Diferențe de răspuns și progresie după utilizarea bevacizumabului

Utilizarea anterioară a bevacizumabului a influențat rata răspunsului și PFS. Răspunsul a fost de 76,9% la pacienții fără bevacizumab anterior și de 10% la cei tratați anterior. PFS mediană a fost de 14,9 luni fără bevacizumab anterior și de 6,6 luni după utilizarea sa.

Reacții adverse

Toți pacienții au prezentat reacții adverse asociate tratamentului, de orice grad. 62,3% au avut reacții de grad 3, iar 7,5% de grad 4. Cele mai frecvente au fost oboseala (73,6%), neutropenia (71,7%), greața (62,3%), diareea (52,8%) și leziunile bucale (45,3%). Patru pacienți au întrerupt participarea din cauza unei reacții asociate tratamentului, dar niciuna nu a fost atribuită direct onvansertibului.

Ce urmează?

Studiul sugerează că onvansertib poate reprezenta o strategie promițătoare în cancerul colorectal metastatic cu mutație KRAS. Studii mai mari, cu randomizarea pacienților, vor ajuta la stabilirea beneficiului real în această populație.

Concluzie

Combinația onvansertib, FOLFIRI și bevacizumab se evidențiază ca alternativă promițătoare, în special la pacienții cu cancer colorectal metastatic cu mutație KRAS fără bevacizumab anterior. Rezultatele favorabile privind PFS și răspunsul sugerează o opțiune potențială pentru cei care caută tratamente noi. Studiul subliniază și influența ctDNA asupra răspunsului, oferind orientări pentru strategiile viitoare.