دواء جديد لسرطان الثدي الموجب للهرمونات والمقاوم للعلاج: Elacestrant

في سرطان الثدي المتقدم المقاوم لمثبطات CDK4/6 و العلاجات الهرمونية المعتادة ، أمامنا خيار علاجي جديد.

العامل التجريبي الفموي الانتقائي المُحلِّل لمستقبل الإستروجين (SERD) elacestrant خفض خطر الوفاة وتقدم المرض بصورة ملحوظة وزاد البقاء دون تقدم، مقارنة بالعلاج المعتاد بدواء صماوي منفرد، عند إعطائه في الخط الثاني أو الثالث لمريضات سرطان الثدي المتقدم بعد سن اليأس والموجب لمستقبل الإستروجين (HR +). وقد قُدمت نتائج دراسة EMERALD من المرحلة III في ندوة San Antonio لسرطان الثدي لعام 2021 بواسطة الدكتور Aditya Bardia وزملائه.

النقيلي من سرطان الثدي الموجب لـER يُعالج مرضاه عادة بالعلاجات الصماوية، مثل مثبطات الأروماتاز أو fulvestrant؛ ومع ذلك تنشأ في بعض الحالات، بسبب طفرة في جين ESR1، تجاه هذه العلاجات مقاومة بصورة شائعة. وfulvestrant الذي يُعطى بحقن عضلية هو حاليًا SERD الوحيد المعتمد لمريضات سرطان الثدي.

ما طفرة ESR1؟

ESR1 جين يرمّز مستقبل الإستروجين. في سرطان الثدي النقيلي الموجب لمستقبلات الهرمونات تتكرر، ارتباطًا بالعلاجات الهرمونية، طفرات في جين ESR1. وتحدث هذه الطفرات فيه. ESR1 طفراته أكثر شيوعًا في سرطانات الثدي التي تقدمت تحت العلاج بمثبطات الأروماتاز.

قال الدكتور Bardia، مدير برنامج أبحاث سرطان الثدي بمركز Massachusetts العام للسرطان والعامل بكلية الطب بجامعة Harvard: «هناك حاجة عاجلة لم تُلبَّ إلى عوامل SERD بديلة فعالة ضد سرطان الثدي النقيلي الموجب للهرمونات، بما في ذلك لدى المصابات بطفرات ESR1». 

ما Elacestrant وكيف يعمل؟

Elacestrant عامل SERD تجريبي يُعطى فمويًا بخلاف fulvestrant. وأوضح الدكتور Bardia أنه يتمتع بامتصاص أكبر وحرائك دوائية أفضل وتثبيط محسن لـER (مستقبل الإستروجين) مقارنة بـfulvestrant. كما أظهر نشاطًا مضادًا للورم أكبر في نماذج فئران سرطان الثدي الموجب لـER. ووجدت تجربة سريرية من المرحلة I أن له ملف سلامة مقبولًا وأدى إلى استجابات ذات شأن لدى مريضات بعد سن اليأس سبق علاجهن بكثافة لسرطان الثدي النقيلي الموجب لـER والسالب لـHER2.

يعبر Elacestrant الحاجز الدموي الدماغي بسهولة أكبر بكثير من fulvestrant، العلاج الهرموني الآخر من فئة SERD، ما يطرح إمكان ملاءمته علاجًا لمريضات سرطان الثدي ذوات النقائل الدماغية.

لفهم مقارنة Elacestrant بالرعاية المعتادة حاليًا بدأ الدكتور Bardia وزملاؤه دراسة EMERALD من المرحلة III. وهو أول SERD فموي يُدرس في تجربة سريرية عشوائية من المرحلة III.

تفاصيل دراسة EMERALD

شملت الدراسة مريضات بعد سن اليأس بسرطان الثدي النقيلي الموجب لـER والسالب لـHER2، لم يتلقين الكيميائي من قبل للمرض النقيلي، لكنهن تلقين خطًا أو خطين من العلاج الهرموني ومثبطًا لـCDK4/6 ثم تقدم السرطان. وكان عددهن 477 مريضة أُدرجن في الدراسة.

وُزعت المريضات عشوائيًا إلى ذراع تجريبية تتلقى elacestrant أو ذراع ضبط تتلقى العلاج المعتاد (fulvestrant أو مثبط أروماتاز باختيار الباحث). ومن المريضات كان لدى 228 منهن أورام تحمل طفرة في ESR1: منهن 115 في الذراع التجريبية و113 في ذراع العلاج المعتاد.

النتائج

• وُجد أن خطر الوفاة أو تقدم المرض لدى مريضات الذراع التجريبية مقارنة بذراع العلاج المعتاد أقل بنسبة 30%. وهذا هو الانخفاض في خطر الوفاة أو تقدم المرض.
• ولدى المريضات اللواتي تحوي أورامهن ESR1 متحورًا، بلغ الانخفاض في خطر الوفاة أو تقدم المرض في الذراع التجريبية 45%. وهو انخفاض في هذا الخطر.

أظهرت تحليلات المجموعات الفرعية أن elacestrant حسن النتائج بصرف النظر عن وجود نقائل حشوية (في الأعضاء الداخلية)، وعدد خطوط العلاج السابقة، والعلاج السابق بـfulvestrant، والمنطقة الجغرافية.  

• في الشهر 12 حققت مريضات الذراع التجريبية مقارنة بمتلقي العلاج المعتاد معدلًا أعلى بكثير من البقاء دون تقدم (22.32% مقابل 9.42%).
• ESR1 لدى المصابات بأورام تحمل طفراته، بلغت معدلات البقاء دون تقدم في الشهر 12 نسبة 26.76% مع elacestrant مقارنة بـ8.19% مع الرعاية المعتادة.

أظهر تحليل مرحلي للبقاء الكلي اتجاهًا لصالح elacestran، شمل أيضًا المريضات ذوات الأورام التي تحمل ESR1- متحورًا. وكان الاتجاه لصالح هذا العلاج لدى هؤلاء المريضات أيضًا.

الآثار الجانبية

كانت الآثار المرتبطة بالعلاج والخفيفة (الدرجة 1 أو 2) أشيع مع elacestrant مقارنة بالعلاج المعتاد، ومنها الغثيان (25.3% مقابل 8.7%)، والقيء (11% مقابل 2.6%)، والتعب (11% مقابل 7.9%).

لوحظت آثار مرتبطة بالعلاج من الدرجة 3 فأعلى لدى 7.2% من مريضات ذراع Elacestrant و3.1% من ذراع العلاج المعتاد. ولم تحدث وفيات مرتبطة بالعلاج في أي ذراع.

النتيجة

Elacestrant، لدى المريضات اللواتي تحمل أورامهن ESR1 متحورًا أيضًا، أول SERD فموي أظهر تحسنًا ذا دلالة إحصائية وسريرية في البقاء دون تقدم في الخطين الثاني والثالث لسرطان الثدي النقيلي الموجب لـER والسالب لـHER2. وكان تحمله جيدًا بآثار قابلة للتدبير والعكس. وله إمكانية أن يصبح معيار العلاج الجديد لمريضات سرطان الثدي بهذه الحالة.

أشار الدكتور Bardia إلى أن الدراسات المقبلة ستبحث فعالية elacestrant في خطوط علاج أبكر وبالمشاركة مع علاجات أخرى. وستدرس تجربة مخططة من المرحلة II تأثيره مع abemaciclib، خصوصًا لدى ذوات النقائل الدماغية.

ومن حدود الدراسة أن جميع المريضات سبق علاجهن بمثبط CDK4/6، لذلك لا تُعرف فعالية elacestrant لدى من لم يتلقين سابقًا علاجًا بمثبط CDK4/6.