دارویی تازه برای سرطان پستان هورمون‌مثبتِ مقاوم به درمان: Elacestrant

برای سرطان پستان پیشرفته مقاوم به مهارکننده‌های CDK4/6 و درمان‌های هورمونی استاندارد اکنون یک گزینه درمانی تازه پیش روی ماست.

عامل آزمایشی خوراکی و تخریب‌کننده انتخابی گیرنده استروژن (SERD) به نام elacestrant، هنگامی که به‌عنوان درمان خط دوم یا سوم در بیماران یائسه مبتلا به سرطان پستان پیشرفته با گیرنده استروژن مثبت (HR +) استفاده شد، در مقایسه با یک داروی اندوکرینِ منفرد که درمان استاندارد است، خطر مرگ و پیشرفت بیماری را به‌طور چشمگیری کاهش داد و بقای بدون پیشرفت را افزایش داد. نتایج این مطالعه فاز III با نام EMERALD در سمپوزیوم سرطان پستان San Antonio در سال 2021 توسط دکتر Aditya Bardia و همکارانش ارائه شد.

بیماران مبتلا به سرطان پستان متاستاتیک با ER مثبت، معمولاً با درمان‌های اندوکرین مانند مهارکننده‌های آروماتاز یا فولوسترانت درمان می‌شوند؛ با این حال، در برخی موارد به‌دلیل جهش ژن ESR1، نسبت به این درمان‌ها مقاومت به‌طور شایع ایجاد می‌شود. فولوسترانت که با تزریق عضلانی داده می‌شود، در حال حاضر تنها SERD تأییدشده برای بیماران مبتلا به سرطان پستان است.

جهش ESR1 چیست؟

ESR1، ژنی است که گیرنده استروژن را کد می‌کند. در سرطان پستان متاستاتیکِ گیرنده هورمونی مثبت، بر اثر درمان‌های هورمونی اغلب در ژن ESR1 جهش ایجاد می‌شود. جهش‌های ESR1 بیشتر از همه در سرطان‌های پستانی مشاهده می‌شوند که حین درمان با مهارکننده‌های آروماتاز پیشرفت کرده‌اند.

دکتر Bardia، مدیر برنامه پژوهش سرطان پستان در مرکز سرطان عمومی Massachusetts و عضو دانشکده پزشکی Harvard، گفت: «نیازی فوری و برآورده‌نشده به SERDهای جایگزین وجود دارد که علیه سرطان پستان متاستاتیک هورمون‌مثبت، از جمله در افراد دارای جهش ESR1، مؤثر باشند». 

Elacestrant چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

Elacestrant برخلاف فولوسترانت، یک SERD آزمایشی است که به‌صورت خوراکی مصرف می‌شود. دکتر Bardia توضیح داد که elacestrant در مقایسه با فولوسترانت، جذب بیشتر، فارماکوکینتیک بهتر و مهار بهتر ER (گیرنده استروژن) دارد. همچنین elacestrant در مدل‌های موشی سرطان پستان ER مثبت، فعالیت ضدتوموری بیشتری نشان داده است. یک کارآزمایی بالینی فاز I نشان داد درمان با elacestrant نمایه ایمنی قابل‌قبولی دارد و در بیماران یائسه مبتلا به سرطان پستان متاستاتیک ER مثبت/HER2 منفی که پیش‌تر درمان‌های زیادی دریافت کرده‌اند، به پاسخ‌های معنادار منجر شده است.

Elacestrant نسبت به فولوسترانت، درمان هورمونی دیگری از گروه SERD، بسیار آسان‌تر از سد خونی-مغزی عبور می‌کند؛ این موضوع مطرح می‌کند که ممکن است گزینه درمانی مناسبی برای بیماران سرطان پستان دارای متاستاز مغزی باشد.

دکتر Bardia و همکارانش برای فهمیدن نحوه مقایسه Elacestrant با استاندارد مراقبت موجود، مطالعه فاز III با نام EMERALD را آغاز کردند. Elacestrant نخستین SERD خوراکی است که در یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌شده فاز III بررسی شد.

جزئیات مطالعه EMERALD

در این مطالعه، از میان زنان یائسه‌ای که بیماری متاستاتیک داشتند و پیش‌تر شیمی‌درمانی دریافت نکرده بودند، اما پس از یک یا دو خط درمان هورمونی و یک مهارکننده CDK4/6 سرطانشان پیشرفت کرده بود و سرطان پستان متاستاتیک ER مثبت/HER2 منفی داشتند، تعداد 477 بیمار وارد شدند.

بیماران به‌طور تصادفی در گروه آزمایشی یا کنترل قرار گرفتند تا elacestrant یا درمان استاندارد (فولوسترانت یا مهارکننده آروماتاز به انتخاب پژوهشگر) دریافت کنند. در 228 نفر، تومورها دارای جهش ESR1 بودند: در گروه آزمایشی 115 نفر و در گروه درمان استاندارد 113 نفر.

نتایج

• مشخص شد بیماران گروه آزمایشی نسبت به گروه درمان استاندارد، خطر مرگ یا پیشرفت بیماری %30 کمتر داشتند.
• در میان بیمارانی که تومورشان جهش ESR1 داشت، خطر مرگ یا پیشرفت بیماری در بیماران گروه آزمایشی %45 کاهش یافت.

تحلیل زیرگروه‌ها نشان داد elacestrant صرف‌نظر از وجود متاستاز احشایی (اندام‌های داخلی)، تعداد خطوط درمان قبلی، درمان قبلی با فولوسترانت یا منطقه جغرافیایی، پیامدها را بهبود داده است.  

• در ماه 12، بیماران گروه آزمایشی نسبت به دریافت‌کنندگان درمان استاندارد، به‌طور چشمگیری میزان بالاتری از بقای بدون پیشرفت داشتند (%22.32 در برابر %9.42).
• در بیماران دارای تومور با جهش ESR1، میزان بقای بدون پیشرفت در 12 ماه، در مقایسه با %8.19 در بیماران دریافت‌کننده مراقبت استاندارد، در دریافت‌کنندگان elacestrant برابر با %26.76 بود.

یک تحلیل میانی بقای کلی، در بیماران دارای تومورهای ESR1- جهش‌یافته نیز، روندی به نفع elacestran نشان داد.

عوارض جانبی

عوارض جانبی خفیفِ مرتبط با درمان (درجه 1 یا 2)، از جمله تهوع (%25.3 در برابر %8.7)، استفراغ (%11 در برابر %2.6) و خستگی (%11 در برابر %7.9)، در بیماران دریافت‌کننده elacestrant نسبت به درمان استاندارد شایع‌تر بود.

در %7.2 بیماران گروه Elacestrant و %3.1 بیماران گروه درمان استاندارد، عوارض جانبی مرتبط با درمان از درجه 3 یا بالاتر مشاهده شد. در هیچ‌یک از دو گروه، مرگ مرتبط با درمان رخ نداد.

نتیجه‌گیری

Elacestrant در بیمارانی که تومورشان از نظر جهش ESR1 مثبت است نیز، به‌عنوان نخستین SERD خوراکی، در خطوط درمان دوم و سومِ بیماران سرطان پستان متاستاتیک ER مثبت/HER2 منفی، بهبود آماری و بالینی معناداری در بقای بدون پیشرفت نشان داده است. Elacestrant با عوارض جانبی قابل‌کنترل و برگشت‌پذیر، به‌خوبی تحمل شد. این دارو ظرفیت آن را دارد که برای بیماران سرطان پستان در این وضعیت، به استاندارد درمانی تازه تبدیل شود.

دکتر Bardia خاطرنشان کرد که مطالعات آینده با هدف شناخت اثربخشی elacestrant در خطوط درمان زودتر و در ترکیب با درمان‌های دیگر انجام خواهند شد. یک کارآزمایی برنامه‌ریزی‌شده فاز II، اثر elacestrant همراه با abemaciclib را به‌ویژه برای بیماران دارای متاستاز مغزی بررسی خواهد کرد.

یکی از محدودیت‌های این مطالعه آن بود که همه بیماران واردشده، پیش‌تر با یک مهارکننده CDK4/6 درمان شده بودند؛ بنابراین اثربخشی elacestrant در بیمارانی که قبلاً مهارکننده CDK4/6 دریافت نکرده‌اند، ناشناخته است.