Ein neues Medikament gegen therapieresistenten hormonpositiven Brustkrebs: Elacestrant

CDK4/6-Inhibitoren und hormonelle Standardtherapien können bei fortgeschrittenem Brustkrebs auf Resistenzen stoßen; hier steht nun eine neue Behandlungsoption im Raum.

Der experimentelle oral einzunehmende selektive Östrogenrezeptor-Degrader (SERD) elacestrant senkte bei postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem Östrogenrezeptor-positivem (HR +) Brustkrebs in der Zweit- oder Drittlinie das Risiko für Tod und Krankheitsprogression gegenüber der Standardbehandlung mit einem einzelnen endokrinen Medikament deutlich und verlängerte das progressionsfreie Überleben. Die Ergebnisse dieser Phase-III-Studie EMERALD wurden auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium 2021 von Dr. Aditya Bardia und seinen Kollegen vorgestellt.

Bei metastasiertem ER-positivem Brustkrebs werden Patienten üblicherweise mit endokrinen Therapien wie Aromatasehemmern oder fulvestrant behandelt; in manchen Fällen entwickelt sich infolge einer  ESR1-Genmutation häufig eine Resistenz gegen diese Therapien. Das intramuskulär injizierte fulvestrant ist derzeit der einzige für Brustkrebspatienten zugelassene SERD.

Was ist eine ESR1-Mutation?

ESR1 ist ein Gen, das den Östrogenrezeptor codiert. Bei metastasiertem hormonrezeptorpositivem Brustkrebs treten infolge hormoneller Behandlungen häufig Mutationen im ESR1-Gen auf. ESR1-Mutationen werden am häufigsten bei Brustkrebserkrankungen beobachtet, die unter Aromatasehemmern fortgeschritten sind.

Dr. Bardia, Leiter des Brustkrebsforschungsprogramms am Massachusetts General Cancer Center und an der Harvard Medical School tätig, sagte: „Es besteht ein dringender ungedeckter Bedarf an alternativen SERD, die gegen hormonpositiven metastasierten Brustkrebs wirksam sind, auch bei ESR1-Mutationen.“ 

Was ist Elacestrant und wie wirkt es?

Elacestrant ist ein experimenteller SERD, der im Unterschied zu fulvestrant oral verabreicht wird. Dr. Bardia erklärte, elacestrant verfüge gegenüber fulvestrant über eine höhere Aufnahme, verbesserte Pharmakokinetik und eine stärkere Hemmung des ER (Östrogenrezeptors). Darüber hinaus zeigte elacestrant in Mausmodellen für ER-positiven Brustkrebs eine stärkere Antitumoraktivität. Eine klinische Phase-I-Studie ergab ein akzeptables Sicherheitsprofil und ein deutliches Ansprechen bei stark vorbehandelten postmenopausalen Patientinnen mit ER-positivem/HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs.

Elacestrant kann die Blut-Hirn-Schranke wesentlich leichter passieren als fulvestrant, eine weitere Hormontherapie aus der SERD-Klasse. Dies lässt vermuten, dass es eine geeignete Behandlungsoption für Brustkrebspatienten mit Hirnmetastasen sein könnte.

Um elacestrant mit dem bestehenden Behandlungsstandard zu vergleichen, begannen Dr. Bardia und Kollegen die Phase-III-Studie EMERALD. Elacestrant ist der erste orale SERD, der in einer randomisierten klinischen Phase-III-Studie untersucht wird.

Einzelheiten der EMERALD-Studie

Eingeschlossen wurden postmenopausale Patientinnen mit ER-positivem/HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs, die für die metastasierte Erkrankung zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten, deren Krebs aber nach einer oder zwei Linien Hormontherapie und einem CDK4/6-Inhibitor fortgeschritten war: 477 Patientinnen.

Die Patienten wurden randomisiert entweder dem experimentellen Arm mit elacestrant oder dem Kontrollarm mit Standardbehandlung (fulvestrant oder ein Aromatasehemmer nach Wahl des Prüfarztes) zugeteilt. Bei 228 lag ein mutiertes  ESR1 im Tumor vor: 115 im experimentellen Arm und 113 im Standardtherapiearm.

Ergebnisse

• Bei Patienten im experimentellen Arm wurde gegenüber dem Standardtherapiearm ein um 30% niedrigeres Risiko für Tod oder Krankheitsprogression festgestellt.
• Bei Patienten mit ESR1-mutierten Tumoren zeigte sich im experimentellen Arm eine Risikosenkung um 45% für Tod oder Krankheitsprogression.

Untergruppenanalysen zeigten, dass elacestrant die Ergebnisse unabhängig vom Vorliegen viszeraler (innerer Organ-)Metastasen, der Zahl vorheriger Therapielinien, einer Vorbehandlung mit fulvestrant oder der geografischen Region verbesserte.  

• Im 12. Monat hatten Patienten im experimentellen Arm gegenüber der Standardbehandlung eine deutlich höhere progressionsfreie Überlebensrate (22,32% gegenüber 9,42%).
• ESR1-mutierte Tumoren: Nach 12 Monaten lag die progressionsfreie Überlebensrate unter elacestrant bei 26,76% gegenüber 8,19% unter Standardbehandlung.

Eine Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens zeigte auch bei Patienten mit ESR1-mutierten Tumoren einen Trend zugunsten von elacestran.

Nebenwirkungen

Leichte behandlungsbedingte Nebenwirkungen (Grad 1 oder 2) waren bei Patienten unter elacestrant häufiger als unter Standardtherapie. Dazu gehörten Übelkeit (25,3% gegenüber 8,7%), Erbrechen (11% gegenüber 2,6%) und Müdigkeit (11% gegenüber 7,9%).

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher wurden bei 7,2% der Patienten im elacestrant-Arm und bei 3,1% im Standardtherapiearm beobachtet. In keinem der beiden Arme gab es behandlungsbedingte Todesfälle.

Fazit

Elacestrant ist auch bei Patienten mit Tumoren, die eine ESR1-Mutation aufweisen, der erste orale SERD, der in der Zweit- und Drittlinie bei ER-positivem/HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs eine statistisch und klinisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens gezeigt hat. Elacestrant wurde mit beherrschbaren und reversiblen Nebenwirkungen gut vertragen. Dieses Medikament hat das Potenzial, zum neuen Behandlungsstandard für Brustkrebspatienten in dieser Situation zu werden.

Dr. Bardia merkte an, künftige Studien sollten die Wirksamkeit von elacestrant in früheren Therapielinien und in Kombination mit anderen Behandlungen untersuchen. Eine geplante Phase-II-Studie wird insbesondere bei Patienten mit Hirnmetastasen die Wirkung von elacestrant zusammen mit abemaciclib prüfen.

Eine Einschränkung der Studie war, dass alle aufgenommenen Patienten zuvor einen CDK4/6-Inhibitor erhalten hatten; daher ist die Wirksamkeit von elacestrant bei Patienten ohne vorherige CDK4/6-Inhibitor-Therapie unbekannt.