Элацестрант: новый препарат при устойчивом гормон-положительном раке молочной железы

При устойчивости к ингибиторам CDK4/6 и стандартной гормональной терапии появляется новый вариант лечения распространённого рака молочной железы.

Экспериментальный пероральный селективный деградер эстрогенового рецептора (SERD) элацестрант при назначении во второй или третьей линии женщинам в постменопаузе с распространённым эстроген-рецептор-положительным (HR +) раком молочной железы значительно снижал риск смерти или прогрессирования и улучшал выживаемость без прогрессирования по сравнению со стандартной эндокринной монотерапией. Эти результаты исследования III фазы EMERALD были представлены на симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио в 2021 году доктором Aditya Bardia и его коллегами.

Метастатический ER-положительный рак молочной железы обычно лечат эндокринными препаратами: ингибиторами ароматазы или фулвестрантом. Однако часто развивается устойчивость к такому лечению, в некоторых случаях из-за мутации гена ESR1. Такая устойчивость широко распространена. Вводимый внутримышечно фулвестрант на данный момент является единственным SERD, одобренным для пациенток с раком молочной железы.

Что такое мутация ESR1?

ESR1 — ген, кодирующий эстрогеновый рецептор. При метастатическом гормон-рецептор-положительном раке молочной железы на фоне гормональной терапии часто возникают ESR1 мутации. ESR1 мутации чаще всего встречаются при раке молочной железы, прогрессировавшем на ингибиторах ароматазы.

Доктор Bardia, директор программы исследований рака молочной железы Онкологического центра Massachusetts General и сотрудник Гарвардской медицинской школы, заявил: «Существует острая неудовлетворённая потребность в альтернативных SERD, эффективных против гормон-положительного метастатического рака молочной железы, в том числе при мутациях ESR1». 

Что такое элацестрант и как он действует?

В отличие от фулвестранта, элацестрант — экспериментальный SERD для приёма внутрь. По словам доктора Bardia, он лучше всасывается, обладает улучшенной фармакокинетикой и сильнее подавляет ER — эстрогеновый рецептор. В мышиных моделях ER-положительного рака молочной железы элацестрант также показал более выраженную противоопухолевую активность. В клиническом исследовании I фазы он имел приемлемый профиль безопасности и вызывал значимые ответы у ранее интенсивно леченных женщин в постменопаузе с ER-положительным/HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы.

Элацестрант гораздо легче, чем другой гормональный препарат класса SERD фулвестрант, преодолевает гематоэнцефалический барьер. Это позволяет предположить его возможную пользу для пациенток с метастазами рака молочной железы в головной мозг.

Чтобы сравнить элацестрант с действующим стандартом лечения, доктор Bardia и коллеги начали исследование III фазы EMERALD. Элацестрант стал первым пероральным SERD, изученным в рандомизированном исследовании III фазы.

Подробности исследования EMERALD

В исследование включили женщин с ER-положительным/HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатической болезни. У них рак прогрессировал после одной или двух линий гормональной терапии и лечения ингибитором CDK4/6. Всего это были 477 пациенток в постменопаузе.

Участниц рандомизировали в экспериментальную группу элацестранта или контрольную группу стандартной терапии — фулвестранта либо ингибитора ароматазы по выбору исследователя. У 228 пациенток опухоли имели мутацию ESR1: 115 в экспериментальной группе и 113 в группе стандартного лечения.

Результаты

• У пациенток экспериментальной группы по сравнению со стандартным лечением риск был на 30% ниже для смерти или прогрессирования заболевания.
• У пациенток, чьи опухоли имели ESR1 мутации, в экспериментальной группе исследования наблюдалось снижение на 45% риска смерти или прогрессирования.

Анализ подгрупп показал улучшение результатов при элацестранте независимо от висцеральных метастазов, числа предшествующих линий лечения, ранее полученного фулвестранта или географического региона.  

• Через 12 месяцев у экспериментальной группы была значительно выше, чем при стандартном лечении, выживаемость без прогрессирования (22,32% против 9,42%).
• ESR1 мутации в опухоли также сопровождались различием: выживаемость без прогрессирования через 12 месяцев составляла 26,76% при элацестранте против 8,19% при стандартном лечении.

Промежуточный анализ общей выживаемости показал тенденцию в пользу элацестранта, включая пациенток, у которых ESR1 мутировал в опухолевых клетках.

Побочные эффекты

Лёгкие нежелательные явления 1-й или 2-й степени, связанные с лечением, чаще возникали при элацестранте, чем при стандартной терапии: тошнота (25,3% против 8,7%), рвота (11% против 2,6%) и утомляемость (11% против 7,9%).

Связанные с лечением нежелательные явления 3-й степени и выше наблюдались у 7,2% пациенток в группе элацестранта и у 3,1% в группе стандартной терапии. Связанных с лечением смертей не было ни в одной группе.

Заключение

Элацестрант у пациенток, в том числе с опухолевой ESR1 мутацией, стал первым пероральным SERD, обеспечившим статистически и клинически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования во второй и третьей линии при ER-положительном/HER2-отрицательном метастатическом раке молочной железы. Он хорошо переносился, а побочные эффекты были управляемыми и обратимыми. Препарат потенциально может стать новым стандартом лечения в этой ситуации.

Доктор Bardia отметил, что будущие исследования должны выяснить эффективность элацестранта в более ранних линиях и в комбинации с другими методами. Планируемое исследование II фазы изучит его сочетание с абемациклибом, особенно у пациенток с метастазами в головной мозг.

Ограничение исследования: все участницы ранее получали ингибитор CDK4/6. Поэтому эффективность элацестранта у пациенток, не получавших ингибитор CDK4/6, неизвестна.