ახალი პრეპარატი მკურნალობისადმი რეზისტენტული ჰორმონდადებითი ძუძუს კიბოსთვის: Elacestrant

CDK4/6 ინჰიბიტორების და სტანდარტული ჰორმონული მკურნალობისადმი რეზისტენტობის მქონე შორსწასული ძუძუს კიბოსთვის ახალი სამკურნალო არჩევანი გამოჩნდა.

ექსპერიმენტულმა პერორალურმა ესტროგენის რეცეპტორის სელექციურმა დამშლელმა (SERD) აგენტმა elacestrant-მა, ესტროგენის რეცეპტორდადებითი (HR +) შორსწასული ძუძუს კიბოს მქონე პოსტმენოპაუზურ პაციენტებში მეორე ან მესამე ხაზის მკურნალობად გამოყენებისას, სტანდარტულ ერთ ენდოკრინულ პრეპარატთან შედარებით მნიშვნელოვნად შეამცირა სიკვდილისა და დაავადების პროგრესირების რისკი და გაზარდა პროგრესირების გარეშე გადარჩენა. III ფაზის EMERALD კვლევის ეს შედეგები წარადგინეს 2021 წლის სან-ანტონიოს ძუძუს კიბოს სიმპოზიუმზე დოქტორმა ადიტია ბარდიამ და მისმა კოლეგებმა.

მეტასტაზური ER-დადებითი ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებს ჩვეულებრივ ენდოკრინული საშუალებებით მკურნალობენ, მაგალითად არომატაზის ინჰიბიტორებით ან ფულვესტრანტით; თუმცა ამ მკურნალობების მიმართ ზოგ შემთხვევაში ESR1 გენის მუტაციის გამო რეზისტენტობა ხშირად ვითარდება. კუნთშიდა ინიექციებით შეყვანილი ფულვესტრანტი ამჟამად ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებისთვის დამტკიცებული ერთადერთი SERD-ია.

რა არის ESR1 მუტაცია?

ESR1 ესტროგენის რეცეპტორის მაკოდირებელი გენია. მეტასტაზური ჰორმონრეცეპტორდადებითი ძუძუს კიბოს დროს ჰორმონულ მკურნალობასთან დაკავშირებით ხშირად ESR1 გენში მუტაციები წარმოიქმნება. ESR1 მუტაციები ყველაზე ხშირად გვხვდება არომატაზის ინჰიბიტორებით მკურნალობისას პროგრესირებულ ძუძუს კიბოში.

მასაჩუსეტსის საერთო კიბოს ცენტრის ძუძუს კიბოს კვლევითი პროგრამის დირექტორმა და ჰარვარდის სამედიცინო სკოლის თანამშრომელმა დოქტორმა ბარდიამ განაცხადა: „არსებობს ალტერნატიული SERD-ების გადაუდებელი, დაუკმაყოფილებელი საჭიროება, რომლებიც ჰორმონდადებითი მეტასტაზური ძუძუს კიბოს წინააღმდეგ ეფექტიანი იქნება, მათ შორის ESR1 მუტაციების მქონე პაციენტებშიც“. 

რა არის Elacestrant და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

Elacestrant ფულვესტრანტისგან განსხვავებით პერორალურად მისაღები ექსპერიმენტული SERD-ია. დოქტორმა ბარდიამ განმარტა, რომ ფულვესტრანტთან შედარებით elacestrant-ს მეტი შეწოვა, გაუმჯობესებული ფარმაკოკინეტიკა და ER-ის (ესტროგენის რეცეპტორის) გაძლიერებული ინჰიბირება ახასიათებს. ამასთან, ER-დადებითი ძუძუს კიბოს თაგვის მოდელებში მან უფრო მაღალი სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობა აჩვენა. I ფაზის კლინიკურმა კვლევამ აჩვენა, რომ elacestrant-ით მკურნალობას უსაფრთხოების მისაღები პროფილი ჰქონდა და მნიშვნელოვანი პასუხები გამოიწვია წინასწარ ინტენსიურად ნამკურნალებ პოსტმენოპაუზურ პაციენტებში ER-დადებითი/HER2-უარყოფითი მეტასტაზური ძუძუს კიბოთი.

Elacestrant სისხლ-ტვინის ბარიერს SERD კლასის სხვა ჰორმონულ პრეპარატ ფულვესტრანტზე გაცილებით ადვილად გადის. ეს გვაფიქრებინებს, რომ ის ტვინის მეტასტაზების მქონე ძუძუს კიბოს პაციენტებისთვის შესაფერისი სამკურნალო არჩევანი შეიძლება იყოს.

მოვლის არსებულ სტანდარტთან elacestrant-ის შესადარებლად დოქტორმა ბარდიამ და კოლეგებმა III ფაზის EMERALD კვლევა დაიწყეს. Elacestrant პირველი პერორალური SERD-ია, რომელიც რანდომიზებულ III ფაზის კლინიკურ კვლევაში შეისწავლეს.

EMERALD კვლევის დეტალები

კვლევაში ჩართეს პოსტმენოპაუზური პაციენტები ER-დადებითი/HER2-უარყოფითი მეტასტაზური ძუძუს კიბოთი, რომლებსაც მეტასტაზური დაავადების გამო ქიმიოთერაპია მანამდე არ მიუღიათ, თუმცა ჰორმონული მკურნალობის ერთი ან ორი ხაზი და CDK4/6 ინჰიბიტორი მიიღეს და კიბო პროგრესირებდა — 477 პაციენტი.

პაციენტები შემთხვევით გადაანაწილეს ექსპერიმენტულ და საკონტროლო ჯგუფებში elacestrant-ის ან სტანდარტული მკურნალობის მისაღებად (მკვლევრის არჩევანით ფულვესტრანტი ან არომატაზის ინჰიბიტორი). პაციენტთაგან 228-ს მუტირებული  ESR1-ის მქონე სიმსივნეები ჰქონდა: ექსპერიმენტულ ჯგუფში 115-ს, სტანდარტული მკურნალობის ჯგუფში კი 113-ს.

შედეგები

• აღმოჩნდა, რომ ექსპერიმენტული ჯგუფის პაციენტებს სტანდარტული მკურნალობის ჯგუფთან შედარებით 30%-ით დაბალი სიკვდილის ან დაავადების პროგრესირების რისკი ჰქონდათ.
• იმ პაციენტებში, რომელთა სიმსივნეებშიც ESR1 მუტაციები იყო, ექსპერიმენტულ ჯგუფში სიკვდილის ან დაავადების პროგრესირების რისკის 45%-ით შემცირება აღინიშნა.

ქვეჯგუფების ანალიზმა აჩვენა, რომ elacestrant შედეგებს აუმჯობესებდა ვისცერული (შინაგანი ორგანოების) მეტასტაზების არსებობის, მკურნალობის წინასწარი ხაზების რაოდენობის, ფულვესტრანტით წინასწარი მკურნალობისა თუ გეოგრაფიული რეგიონის მიუხედავად.  

• 12. თვეზე ექსპერიმენტულ ჯგუფში სტანდარტულ მკურნალობასთან შედარებით მნიშვნელოვნად უფრო მაღალი იყო პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მაჩვენებელი (22,32%-ის წინააღმდეგ 9,42%).
• ESR1 მუტაციების მქონე სიმსივნეების პაციენტებში 12-თვიანი პროგრესირების გარეშე გადარჩენა elacestrant-ით ნამკურნალებში 26,76% იყო, სტანდარტული მკურნალობის მიმღებთა 8,19%-თან შედარებით.

საერთო გადარჩენის შუალედურმა ანალიზმა, მათ შორის ESR1- მუტაციის მქონე სიმსივნეების პაციენტებშიც, elacestran-ის სასარგებლო ტენდენცია აჩვენა.

გვერდითი მოვლენები

მკურნალობასთან დაკავშირებული მსუბუქი (1. ან 2. ხარისხის) გვერდითი მოვლენები, მათ შორის გულისრევა (25,3%-ის წინააღმდეგ 8,7%), ღებინება (11%-ის წინააღმდეგ 2,6%) და დაღლილობა (11%-ის წინააღმდეგ 7,9%), სტანდარტულ მკურნალობასთან შედარებით elacestrant-ის მიმღებებში უფრო ხშირი იყო.

მკურნალობასთან დაკავშირებული 3. ან უფრო მაღალი ხარისხის გვერდითი მოვლენები elacestrant-ის ჯგუფში პაციენტთა 7,2%-ს, სტანდარტული მკურნალობის ჯგუფში კი 3,1%-ს აღენიშნებოდა. არც ერთ ჯგუფში მკურნალობასთან დაკავშირებული სიკვდილი არ დაფიქსირებულა.

დასკვნა

Elacestrant პირველი პერორალური SERD-ია, რომელმაც სიმსივნეებში ESR1 მუტაციის მქონე პაციენტების ჩათვლით, ER-დადებითი/HER2-უარყოფითი მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მეორე და მესამე ხაზის მკურნალობისას პროგრესირების გარეშე გადარჩენის სტატისტიკურად და კლინიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება აჩვენა. Elacestrant კარგად გადაიტანეს; გვერდითი მოვლენები მართვადი და შექცევადი იყო. პრეპარატს ამ მდგომარეობაში მყოფი ძუძუს კიბოს პაციენტებისთვის მკურნალობის ახალ სტანდარტად ქცევის პოტენციალი აქვს.

დოქტორმა ბარდიამ აღნიშნა, რომ მომავალი კვლევები elacestrant-ის ეფექტიანობას მკურნალობის უფრო ადრეულ ხაზებსა და სხვა თერაპიებთან კომბინაციაში შეისწავლის. დაგეგმილი II ფაზის კვლევა elacestrant-ის ეფექტს abemaciclib-თან კომბინაციაში, განსაკუთრებით ტვინის მეტასტაზების მქონე პაციენტებისთვის, გამოიკვლევს.

კვლევის შეზღუდვა იყო ის, რომ ყველა ჩართულ პაციენტს წინასწარ CDK4/6 ინჰიბიტორით მკურნალობა ჰქონდა მიღებული; შესაბამისად, elacestrant-ის ეფექტიანობა მათში, ვისაც CDK4/6 ინჰიბიტორით მკურნალობა მანამდე არ მიუღია, უცნობია.