Müalicəyə davamlı hormon müsbət süd vəzi xərçəngi üçün yeni dərman: Elacestrant

CDK4/6 inhibitorları və standart hormonal müalicələrə müqavimət yaranmış irəliləmiş süd vəzi xərçəngində yeni müalicə seçimi qarşımızdadır.

Eksperimental oral selektiv estrogen reseptoru deqradasiyaedicisi (SERD) olan elacestrantestrogen reseptoru müsbət (HR +) postmenopauzal irəliləmiş süd vəzi xərçəngi xəstələrində ikinci və ya üçüncü xətt müalicə kimi istifadə edildikdə standart tək endokrin dərmanla müqayisədə ölüm və proqressiya riskini əhəmiyyətli azaldıb, proqressiyasız sağqalımı artırdı. III faza EMERALD tədqiqatının nəticələri 2021 San Antonio Süd Vəzi Xərçəngi Simpoziumu-nda Dr. Aditya Bardia və həmkarları tərəfindən təqdim edildi.

Metastatik ER-müsbət süd vəzi xərçəngi xəstələri adətən aromataza inhibitorları və ya fulvestrant kimi endokrin müalicə alırlar; lakin bəzi hallarda ESR1 geninin mutasiyasına görə bu müalicələrə müqavimət tez-tez yaranır. Əzələdaxili inyeksiya ilə verilən fulvestrant hazırda süd vəzi xərçəngi xəstələri üçün təsdiqlənmiş yeganə SERD-dir.

ESR1 mutasiyası nədir?

ESR1estrogen reseptorunu kodlaşdıran gendir. Metastatik hormon reseptoru müsbət süd vəzi xərçəngində hormonal müalicələrə bağlı olaraq tez-tez ESR1 genində mutasiyalar yaranır. ESR1 mutasiyaları ən çox aromataza inhibitorları altında irəliləmiş süd vəzi xərçənglərində görülür.

Massachusetts Ümumi Xərçəng Mərkəzinin Süd Vəzi Xərçəngi Araşdırma Proqramının direktoru və Harvard Tibb Məktəbində çalışan Dr. Bardia: "ESR1 mutasiyası olanlar da daxil olmaqla hormon-müsbət metastatik süd vəzi xərçənginə qarşı təsirli alternativ SERD-lərə təcili, qarşılanmamış ehtiyac var" dedi. 

Elacestrant nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Elacestrant fulvestrantdan fərqli olaraq oral tətbiq olunan eksperimental SERD-dir. Dr. Bardia onun fulvestrantla müqayisədə daha çox sorulmaya, təkmilləşmiş farmakokinetikaya və ER (estrogen reseptoru) inhibisiyasına malik olduğunu izah etdi. Bundan əlavə elacestrant ER-müsbət süd vəzi xərçənginin siçan modellərində daha çox şişəleyhinə aktivlik göstərmişdir. I faza klinik tədqiqat elacestrant müalicəsinin qəbuledilən təhlükəsizlik profilinə malik olduğunu və əvvəllər intensiv müalicə almış ER-müsbət/HER2-mənfi metastatik süd vəzi xərçəngi olan postmenopauzal xəstələrdə əhəmiyyətli cavablara səbəb olduğunu tapdı.

Elacestrant SERD sinfindən başqa hormonal müalicə olan fulvestrantla müqayisədə qan-beyin baryerini daha asan keçir; bu, beyin metastazlı süd vəzi xərçəngi xəstələri üçün uyğun müalicə seçimi ola biləcəyini düşündürür.

Elacestrant-ın mövcud müalicə standartı ilə müqayisəsini anlamaq üçün Dr. Bardia və həmkarları III faza EMERALD tədqiqatını başlatdı. Elacestrant randomizə olunmuş III faza klinik tədqiqatda araşdırılan ilk oral SERD-dir.

EMERALD tədqiqatının təfərrüatları

Tədqiqata metastatik xəstəliyi olan, əvvəllər kimyaterapiya almamış, lakin bir və ya iki xətt hormonal və bir CDK4/6 inhibitoru müalicəsi alıb xərçəngi irəliləmiş, ER-müsbət/HER2-mənfi metastatik süd vəzi xərçəngi olan postmenopauzal 477 xəstə daxil edildi.

Xəstələr elacestrant və ya standart müalicə (tədqiqatçının seçdiyi fulvestrant və ya aromataza inhibitoru) almaq üçün təsadüfi olaraq eksperimental və ya nəzarət qrupuna bölündülər. Xəstələrin 228-ində mutasiyalı ESR1olan şişlər vardı: eksperimental qolda 115, standart müalicə qolunda 113.

Nəticələr

• Eksperimental qoldakı xəstələrin standart müalicə qolundakılarla müqayisədə %30 daha aşağı ölüm və ya xəstəlik proqressiyası riski olduğu tapıldı.
• Şişlərində ESR1 mutasiyası olan xəstələr arasında eksperimental qoldakılarda ölüm və ya proqressiya riskində %45 azalma vardı.

Alt qrup analizləri visseral (daxili orqan) metastazların mövcudluğu, əvvəl neçə xətt müalicə alındığı, fulvestrantla əvvəlki müalicə və coğrafi bölgədən asılı olmayaraq elacestrantın nəticələri yaxşılaşdırdığını göstərdi.  

• 12-ci ayda eksperimental qoldakı xəstələr standart müalicə alanlara nisbətən əhəmiyyətli daha yüksək proqressiyasız sağqalım faizinə malik idi (%22.32-yə qarşı %9.42).
• ESR1 mutasiyalı şişləri olanlarda 12 aylıq proqressiyasız sağqalım standart müalicə alanlarda %8.19-a qarşı elacestrant alanlarda %26.76 idi.

Ümumi sağqalımın aralıq analizi ESR1- mutasiyasına uğramış şişləri olanlar da daxil olmaqla elacestran lehinə meyl göstərdi.

Yan təsirlər

Müalicəyə bağlı yüngül (1-ci və ya 2-ci dərəcə) yan təsirlər, o cümlədən ürəkbulanma (%25.3-ə qarşı %8.7), qusma (%11-ə qarşı %2.6) və yorğunluq (%11-ə qarşı %7.9), standart müalicə ilə müqayisədə elacestrant alanlarda daha çox idi.

Elacestrant qolundakı xəstələrin %7.2-sində və standart müalicə qolundakıların %3.1-ində müalicəyə bağlı 3-cü dərəcə və ya daha yüksək yan təsirlər görüldü. Hər iki qolda müalicəyə bağlı ölüm olmadı.

Nəticə

Elacestrant şişləri ESR1 mutasiyası baxımından müsbət olanlar da daxil olmaqla ikinci və üçüncü xəttdə ER-müsbət/HER2-mənfi metastatik süd vəzi xərçəngi xəstələrində proqressiyasız sağqalımı statistik və klinik əhəmiyyətli yaxşılaşdıran ilk oral SERD-dir. Elacestrant idarə olunan və geri dönən yan təsirlərlə yaxşı dözülmüşdür. Bu dərman həmin vəziyyətdəki süd vəzi xərçəngi xəstələri üçün yeni müalicə standartı olmaq potensialına malikdir.

Dr. Bardia gələcək tədqiqatların daha erkən müalicə xətlərində və başqa müalicələrlə kombinasiyada elacestrantın effektivliyini anlamağı hədəfləyəcəyini qeyd etdi. Planlaşdırılan II faza sınaq xüsusilə beyin metastazlı xəstələrdə abemaciclib ilə kombinasiyada elacestrantın təsirini araşdıracaq.

Bu tədqiqatın məhdudiyyəti bütün qeydiyyatlı xəstələrin əvvəllər CDK4/6 inhibitoru ilə müalicə alması idi; buna görə əvvəllər CDK4/6 inhibitoru almayan xəstələrdə elacestrantın effektivliyi bilinmir.