Un nou medicament pentru cancerul mamar hormon-pozitiv rezistent la tratament: elacestrant

Inhibitorii CDK4/6 și terapiile hormonale standard sunt tratamente la care cancerul mamar avansat a devenit rezistent; pentru această situație avem o nouă opțiune de tratament.

Un agent experimental oral de degradare selectivă a receptorului estrogenic (SERD), elacestrant, administrat ca tratament de linia a doua sau a treia pacientelor în postmenopauză cu cancer mamar avansat pozitiv pentru receptorul estrogenic (HR +), a redus semnificativ riscul de deces și de progresie a bolii și a crescut supraviețuirea fără progresie, comparativ cu monoterapia endocrină standard. Rezultatele acestui studiu de fază III EMERALD au fost prezentate la Simpozionul de Cancer Mamar de la San Antonio din 2021 de dr. Aditya Bardia și colegii săi.

Cancerul mamar metastatic ER-pozitiv este tratat de obicei prin terapie endocrină cu inhibitori de aromatază sau fulvestrant; totuși, în unele cazuri, din cauza mutației genei ESR1, față de aceste tratamente se dezvoltă frecvent rezistență. Fulvestrantul, administrat prin injecții intramusculare, este în prezent singurul SERD aprobat pentru pacientele cu cancer mamar.

Ce este mutația ESR1?

ESR1 este o genă care codifică receptorul estrogenic. În cancerul mamar metastatic hormon-receptor pozitiv, terapiile hormonale duc frecvent la mutații ale genei ESR1. ESR1 prezintă cel mai frecvent mutații în cancerele mamare care au progresat sub inhibitori de aromatază.

Dr. Bardia, director al Programului de Cercetare a Cancerului Mamar de la Massachusetts General Cancer Center și cadru al Harvard Medical School, a spus: „Există o nevoie urgentă, nesatisfăcută, de SERD alternative eficiente împotriva cancerului mamar metastatic hormon-pozitiv, inclusiv în prezența mutațiilor ESR1”. 

Ce este elacestrant? Cum acționează?

Elacestrant, spre deosebire de fulvestrant, este un SERD experimental administrat oral. Dr. Bardia a explicat că, față de fulvestrant, elacestrant are o absorbție mai mare, o farmacocinetică îmbunătățită și o inhibare ER (a receptorului estrogenic) îmbunătățită. În plus, elacestrant a demonstrat o activitate antitumorală mai mare în modelele murine de cancer mamar ER-pozitiv. Un studiu clinic de fază I a constatat că tratamentul cu elacestrant are un profil de siguranță acceptabil și a produs răspunsuri semnificative la paciente în postmenopauză, tratate intensiv anterior, cu cancer mamar metastatic ER-pozitiv/HER2-negativ.

Elacestrant traversează bariera hematoencefalică mult mai ușor decât fulvestrant, o altă terapie hormonală din clasa SERD, ceea ce sugerează că ar putea fi o opțiune potrivită pentru pacientele cu cancer mamar și metastaze cerebrale.

Pentru a înțelege cum se compară elacestrant cu standardul actual de îngrijire, dr. Bardia și colegii săi au inițiat studiul de fază III EMERALD. Elacestrant este primul SERD oral investigat într-un studiu clinic randomizat de fază III.

Detaliile studiului EMERALD

Studiul a inclus paciente în postmenopauză cu cancer mamar metastatic ER-pozitiv/HER2-negativ, care nu primiseră anterior chimioterapie pentru boala metastatică, dar primiseră una sau două linii de terapie hormonală și un inhibitor CDK4/6, iar cancerul lor progresase; în total, 477 de paciente au fost incluse.

Pacientele au fost repartizate aleatoriu în grupul experimental sau de control pentru a primi fie elacestrant, fie tratamentul standard (fulvestrant sau un inhibitor de aromatază, la alegerea investigatorului). Dintre paciente, 228 aveau tumori cu mutații ESR1: 115 în brațul experimental și 113 în brațul cu tratament standard.

Rezultate

• S-a constatat că pacientele din brațul experimental aveau, față de cele din brațul cu tratament standard, un risc de deces sau progresie a bolii cu 30% mai mic.
• În cazul pacientelor ale căror tumori aveau mutații ESR1, în brațul experimental riscul de deces sau progresie a bolii a prezentat o reducere de 45%.

Analizele de subgrup au arătat că elacestrant îmbunătățea rezultatele indiferent de prezența metastazelor viscerale (în organele interne), numărul liniilor anterioare de tratament, tratamentul anterior cu fulvestrant sau regiunea geografică.  

• La 12 luni, pacientele din brațul experimental aveau, comparativ cu cele care primeau tratamentul standard, o rată de supraviețuire fără progresie semnificativ mai mare (22,32% față de 9,42%).
• ESR1 mutant era prezent în tumorile unor paciente; la acestea, ratele de supraviețuire fără progresie la 12 luni au fost 8,19% cu îngrijirea standard, comparativ cu 26,76% la cele tratate cu elacestrant.

O analiză intermediară a supraviețuirii globale, inclusiv la pacientele cu tumori ESR1- mutante, a arătat o tendință în favoarea elacestrant.

Reacții adverse

Reacțiile adverse ușoare legate de tratament (de gradul 1 sau 2) au fost mai frecvente la pacientele tratate cu elacestrant decât la cele cu tratament standard, inclusiv greață (25,3% față de 8,7%), vărsături (11% față de 2,6%) și oboseală (11% față de 7,9%).

Reacții adverse legate de tratament de gradul 3 sau mai mare au fost observate la 7,2% dintre pacientele din brațul elacestrant și la 3,1% din brațul cu tratament standard. Nu au existat decese legate de tratament în niciun braț.

Concluzie

Elacestrant, inclusiv la pacientele ale căror tumori sunt pozitive pentru mutația ESR1, este primul SERD oral care a demonstrat, în linia a doua și a treia, o îmbunătățire statistic și clinic semnificativă a supraviețuirii fără progresie la pacientele cu cancer mamar metastatic ER-pozitiv/HER2-negativ. Elacestrant a fost bine tolerat, cu reacții adverse gestionabile și reversibile. Acest medicament are potențialul de a deveni un nou standard de tratament pentru pacientele aflate în această situație.

Dr. Bardia a remarcat că studiile viitoare vor urmări să înțeleagă eficacitatea elacestrant în linii mai timpurii de tratament și în combinație cu alte terapii. Un studiu planificat de fază II va analiza efectul elacestrant în combinație cu abemaciclib, în special la pacientele cu metastaze cerebrale.

O limitare a acestui studiu a fost că toate pacientele incluse primiseră anterior un inhibitor CDK4/6; prin urmare, eficacitatea elacestrant la pacientele care nu au primit anterior tratament cu un inhibitor CDK4/6 nu este cunoscută.