دوستارليماب يحصل على موافقة FDA مستقلة عن dMMR لعلاج سرطان الرحم

في 1 أغسطس 2024، وافقت FDA، إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، على العلاج المناعي دوستارليماب (Jemperli, GSK) مع كاربوبلاتين وباكليتاكسيل ثم دوستارليماب منفردًا، للبالغين ذوي سرطان بطانة الرحم المتقدم الأولي أو الناكس.

دوستارليماب، في 31 يوليو 2023،, كان قد اعتُمد مع كاربوبلاتين وباكليتاكسيل ثم منفردًا لسرطان بطانة الرحم المتقدم أو الناكس ذي عدم استقرار سواتل مجهرية مرتفع (MSI-H) أو عوز إصلاح عدم التطابق (dMMR).

وكان بيمبروليزوماب (Keytruda) سابقًا في 17 يونيو 2024, قد حصل على موافقة FDA لعلاج المرضى في الحالة نفسها. لكن الموافقة استندت لنتائج البقاء دون تقدم المرض وليس البقاء الإجمالي.

أهمية سرطان بطانة الرحم

سرطان بطانة الرحم، من سرطانات الرحم هو الأكثر شيوعًا، وضمن أشيع السرطانات النسائية. ويبدأ في البطانة الداخلية للرحم، ويظهر عادةً لدى من انقطع طمثهن.

هو من أنواع السرطان القليلة التي يزداد تواترها ومعدل الوفاة منها، وهو عالميًا ثالث أكثر السرطانات شيوعًا بين النساء من حيث التواتر و رابع أسباب الوفاة السرطانية الرئيسية من حيث ترتيبها.

يُشخص أكثر من نصف مرضى سرطان بطانة الرحم في المراحل المبكرة للمرض. والسبب أن هذا السرطان يسبب عادةً أعراضًا واضحة، مثل النزيف المهبلي غير الطبيعي. وتدفع هذه الأعراض النساء عادةً لطلب المساعدة الطبية، فيُشخص السرطان أبكر. ومع ذلك، عند التشخيص يكون من مرضى سرطان بطانة الرحم نحو %25-30 يُشخصون في المرحلتين 3. و4. من حيث المرحلة. ولم يتغير بقاء النساء ذوات سرطان بطانة الرحم المتقدم أو النقيلي كثيرًا خلال آخر 40 سنة، بسبب محدودية تطورات العلاج الجهازي.

موافقة FDA التي جاءت مع دراسة RUBY

استندت الموافقة الموسعة بعد المراجعة ذات الأولوية إلى الفاعلية والسلامة في RUBY العشوائية المضبوطة متعددة المراكز، حيث وُزع 494 مريضًا لتلقي نظام دوستارليماب أو كاربوبلاتين وباكليتاكسيل مع الوهمي، ثم الوهمي.

العلاج الوحيد الذي يُظهر فائدة بقاء إجمالي في جميع المرضى

عند مقارنة المناعي والكيميائي مقابل الوهمي والكيميائي في جميع المرضى، لاحظ الباحثون في وسيط البقاء الإجمالي تحسنًا مهمًا: على الترتيب 44.6 شهرًا و 28.2 شهرًا (نسبة المخاطر [HR] 0.69).

وسيط البقاء دون تقدم المرض كان أيضًا أفضل بدلالة في مجموعة العلاج من الوهمي: على الترتيب 11.8 شهرًا و 7.9 أشهر (HR 0.64).

إدارة التفضيلات لعرض المحتوى الخارجي

هذا النظام المناعي الوحيد الذي أظهر فائدة بقاء إجمالي في جميع المرضى بصرف النظر عن dMMR. ويشكل تقدمًا مهمًا في علاج سرطان الرحم.

كان %24 من مرضى بطانة الرحم في RUBY إيجابيين لـdMMR.

ما dMMR وpMMR؟

يرتبطان بآليات إصلاح DNA في أورام مرضى بطانة الرحم. وMMR، أي Mismatch Repair، آلية إصلاح تصحح أزواج القواعد غير المتطابقة في DNA.

dMMR (Mismatch Repair-deficient) أورام فقدت فيها الآلية وظيفتها ولا تستطيع تصحيح أزواج القواعد غير المتطابقة. ويؤدي ذلك لتغير جيني يُسمى عدم استقرار السواتل المجهرية المرتفع (MSI-H). وتميل هذه الأورام عادةً لعدوانية أعلى وحساسية أكبر للمناعة، ولذلك قد تستجيب أفضل للعلاج المناعي.

pMMR (Mismatch Repair-proficient) أما هذه الأورام فتعمل فيها MMR بصورة صحيحة وتستطيع إصلاح عدم التطابق. وتُسمى مستقرة السواتل المجهرية (MSS)، وتميل لاستجابة مناعية أقل. ولذلك من المهم فهم كيف يؤثر المناعي فيها.

الآثار الجانبية المسجلة في RUBY

من التفاعلات الضارة التي حدثت لدى %20 على الأقل من متلقي دوستارليماب: فقر الدم وارتفاع الكرياتينين والاعتلال العصبي المحيطي وانخفاض الكريات البيضاء والتعب والغثيان والصلع أي تساقط الشعر وقلة الصفيحات وارتفاع الغلوكوز وقلة اللمفاويات والعدلات واضطرابات اختبارات الكبد وألم المفاصل والطفح والإمساك والإسهال وانخفاض الألبومين وألم البطن، و ضيق النفس, وفقدان الشهية وارتفاع الأميلاز وعدوى المسالك البولية والقيء. ومع دوستارليماب كانت التفاعلات الضارة بوساطة المناعة مماثلة لما أُبلغ عنه سابقًا.

جرعة دوستارليماب, عند إعطائه في اليوم نفسه، تسبق كاربوبلاتين وباكليتاكسيل خلال ست دورات كل 3 أسابيع بجرعة 500 mg، ثم حتى تقدم المرض أو السمية غير المقبولة أو حتى 3 سنوات، كل 6 أسابيع بجرعة 1000 mg منفردًا.