Rahim Kanseri Tedavisinde Dostarlimab dMMR Bağımsız FDA Onayı Aldı

1 Ağustos 2024'te, FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi), dostarlimab (Jemperli, GSK) adlı immünoterapiyi, karboplatin ve paklitaksel ile birlikte, ardından tek ajan dostarlimab olarak, primer ileri evre veya tekrarlayan endometrial kanseri olan yetişkin hastalar için onayladı.

Dostarlimab 31 Temmuz 2023'te, mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) veya uyumsuzluk tamir yetersizliği (dMMR) olan ileri evre veya tekrarlayan endometrium kanseri için karboplatin ve paklitaksel ile birlikte, ardından tek ajan dostarlimab olarak onaylanmıştı.

Daha önce 17 Haziran 2024 tarihinde pembrolizumab (Keytruda), aynı durumdaki hastaların tedavisi için FDA onayı almıştı. Fakat bu onay genel sağkalım değil, progresyonsuz sağkalım sonuçlarına dayanarak verilmişti.

Endometrium Kanserinin Önemi

Endometrium kanseri, rahim kanserlerinin en yaygın türüdür ve kadınlarda en sık görülen jinekolojik kanserler arasında yer almaktadır. Endometrium kanseri, rahmin iç tabakası olan endometriumda başlar ve genellikle menopoza girmiş kadınlarda görülür.

Endometrium kanseri, sıklığının ve yaşam kaybı oranının arttığı az sayıda kanser türünden biridir ve dünya genelinde kadınlar arasında üçüncü en yaygın kanser ve dördüncü önde gelen kansere bağlı yaşam kaybı nedenidir.

Endometrium kanseri olan hastaların yarından fazlası hastalığın erken evrelerinde teşhis edilir. Bunun nedeni, bu kanser türünün tipik olarak anormal vajinal kanama gibi belirgin belirtilere neden olmasıdır. Bu belirtiler genellikle kadınların tıbbi yardım aramasına neden olur ve böylece kanser daha erken teşhis edilir. Bununla birlikte teşhis anında endometrium kanserli hastaların yaklaşık %25-30 kadarı 3. ve 4. evrede tanı alır. İleri evre veya metastatik endometrial kanseri olan kadınlar için sağkalım oranı, son 40 yılda pek değişmemiştir. Bu, sistemik tedavi alanındaki gelişmelerin sınırlı olmasıyla ilgilidir.

RUBY Çalışması ile Gelen FDA Onayı

Öncelikli inceleme sonrasında verilen genişletilmiş onay, 494 hastanın dostarlimab rejimini veya plasebo ile birlikte karboplatin ve paklitaksel, ardından plasebo almak üzere rastgele seçildiği, randomize, kontrollü, çok merkezli RUBY çalışmasında gösterilen etkinlik ve güvenliğe dayanıyordu.

Tüm Hasta Grubu İçin Genel Sağkalım Faydası Gösteren Tek Tedavi

Araştırmacılar, tüm hasta grubunda immünoterapi artı kemoterapi kombinasyonu ile plasebo artı kemoterapi kombinasyonunu karşılaştırıldığında ortanca genel sağkalımda önemli bir iyileşme gözlemlediler: sırasıyla 44.6 ay ve 28.2 ay (tehlike oranı [HR], 0.69).

Ortanca progresyonsuz sağkalım da tedavi grubunda plaseboya kıyasla anlamlı olarak daha iyiydi: sırasıyla 11.8 ay ve 7.9 ay (HR, 0.64).

Bu, tüm hasta grubunda (dMMR durumundan bağımsız) genel sağkalım faydası gösteren tek immünoterapili tedavi rejimidir. Bu, rahim kanserinin tedavisinde anlamlı bir ilerleme kaydetmektedir.

RUBY çalışmasındaki endometrium kanserli hastaların %24'ü dMMR pozitif idi.

dMMR ve pMMR Nedir?

dMMR ve pMMR, endometrial kanserli hastaların tümörlerindeki DNA tamir mekanizmalarıyla ilgilidir. MMR, "Mismatch Repair" yani eşleşmeyen baz çiftlerini düzelten bir DNA tamir mekanizmasıdır.

dMMR (Mismatch Repair-deficient) tümörler, bu mekanizmanın işlevini yitirdiği ve DNA'daki eşleşmeyen baz çiftlerini düzeltemediği tümörlerdir. Bu durum, mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) olarak adlandırılan genetik bir değişikliğe yol açar. Bu tür tümörler, genelde daha agresif olma eğilimindedir ve bağışıklık sistemine daha duyarlıdır, bu nedenle immünoterapiye daha iyi yanıt verebilirler.

pMMR (Mismatch Repair-proficient) tümörler ise, MMR mekanizması düzgün çalışan ve DNA'daki eşleşmeyen baz çiftlerini düzeltebilen tümörlerdir. Bu tümörler, mikrosatellit stabil (MSS) olarak adlandırılır ve daha düşük bir bağışıklık yanıtı gösterme eğilimindedir. Bu nedenle, immünoterapinin bu tür tümörlerde nasıl etkili olduğunu anlamak önemlidir.

RUBY Çalışmasında Kaydedilen Yan Etkiler

Dostarlimab alan hastaların en az %20'sinde meydana gelen advers reaksiyonlar arasında anemi, kreatinin düzeylerinde artış, periferik nöropati, beyaz kan hücresi sayısında azalma, yorgunluk, bulantı, alopesi (saç dökülmesi), düşük trombosit sayısı, glukoz seviyelerinde artış, lenfopeni, nötropeni, karaciğer fonksiyon testi anormallikleri, artralji, döküntü, kabızlık, ishal, albümin düzeylerinde azalma, karın ağrısı, dispne, iştah azalması, amilaz düzeylerinde artış, idrar yolu enfeksiyonu ve kusma bulunur. Dostarlimab ile immün aracılı advers reaksiyonlar daha önce bildirilenlere benzerdi.

Dostarlimab dozu, aynı gün verildiğinde karboplatin ve paklitakselden önce altı döngü boyunca her 3 haftada bir 500 mg, ardından hastalığın ilerlemesine veya kabul edilemez toksisiteye kadar ya da 3 yıla kadar her 6 haftada bir 1000 mg monoterapi şeklindedir.