Uyumsuz tamir eksikliği (dMMR) olan veya mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) olan ileri evre veya tekrarlayan endometrium kanseri için, öncelikle karboplatin ve paklitaksel ile birlikte ve ardından tek başına dostarlimab-gxly (Jemperli, GlaxoSmithKline) adlı immünoterapi, 31 Temmuz 2023'te, FDA (ABD Gıda ve İlaç Dairesi) onayı aldı. Bu, ileri evre endometrium kanseri için birinci basamak sistemik tedavi onayıdır.

Rahim kanserinin en sık gözüken alt türü olan endometrium kanseri, sıklığının ve yaşam kaybı oranının arttığı az sayıda kanser türünden biridir ve dünya genelinde kadınlar arasında üçüncü en yaygın kanser ve dördüncü önde gelen kansere bağlı yaşam kaybı nedenidir.

Endometrium kanseri olan hastaların yarından fazlası hastalığın erken evrelerinde teşhis edilir. Bunun nedeni, bu kanser türünün tipik olarak anormal vajinal kanama gibi belirgin belirtilere neden olmasıdır. Bu belirtiler genellikle kadınların tıbbi yardım aramasına neden olur ve böylece kanser daha erken teşhis edilir. Bununla birlikte teşhis anında endometrium kanserli hastaların yaklaşık %25-30 kadarı 3. ve 4. evrede tanı alır. İleri evre veya metastatik endometrial kanseri olan kadınlar için sağkalım oranı, son 40 yılda pek değişmemiştir. Bu, sistemik tedavi alanındaki gelişmelerin sınırlı olmasıyla ilgilidir.

dMMR ve pMMR Nedir?

dMMR ve pMMR, endometrial kanserli hastaların tümörlerindeki DNA tamir mekanizmalarıyla ilgilidir. MMR, "Mismatch Repair" yani eşleşmeyen baz çiftlerini düzelten bir DNA tamir mekanizmasıdır.

dMMR (Mismatch Repair-deficient) tümörler, bu mekanizmanın işlevini yitirdiği ve DNA'daki eşleşmeyen baz çiftlerini düzeltemediği tümörlerdir. Bu durum, mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) olarak adlandırılan genetik bir değişikliğe yol açar. Bu tür tümörler, genelde daha agresif olma eğilimindedir ve bağışıklık sistemine daha duyarlıdır, bu nedenle immünoterapiye daha iyi yanıt verebilirler.

pMMR (Mismatch Repair-proficient) tümörler ise, MMR mekanizması düzgün çalışan ve DNA'daki eşleşmeyen baz çiftlerini düzeltebilen tümörlerdir. Bu tümörler, mikrosatellit stabil (MSS) olarak adlandırılır ve daha düşük bir bağışıklık yanıtı gösterme eğilimindedir. Bu nedenle, immünoterapinin bu tür tümörlerde nasıl etkili olduğunu anlamak önemlidir.

Endometrium kanserlerinin yaklaşık %30'unun dMMR olduğu ve bu tümörlerin genellikle MSI-H olduğu bilinmektedir.

Dostarlimaba, Endometrium Kanserinde FDA Onayı Getiren Çalışma

Dostarlimabın etkinliği, randomize edilmiş, çok merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü bir klinik araştırma olan RUBY'de değerlendirildi. Etkinlik, dMMR/MSI-H'ye sahip ileri evre veya tekrarlayan endometrium kanserli önceden belirlenmiş 122 hasta alt grubunda değerlendirildi.

Hastalar, karboplatin ve paklitaksel ile dostarlimab-gxly'ye ya da karboplatin ve paklitaksel ile plasebo koluna atanmak üzere 1:1 oranında randomize edildi (rastgele atandı). Randomizasyon, MMR/MSI durumuna, önceki radyoterapiye ve hastalık durumuna (tekrarlayan, primer Evre III veya primer Evre IV) göre düzenlendi.

Birincil etkinlik sonuç ölçütü, progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalım (PFS) idi.

Çalışmanın Sonuçları

ruby dostarlimab fda onayi ileri evre endometrium kanseri birinci basamak tedavi

dMMR/MSI-H grubunda, istatistiksel olarak anlamlı bir PFS iyileşmesi gözlendi. Ortanca PFS, dostarlimab-gxly ve plasebo içeren rejimler için sırasıyla 30.3 ve 7.7 aydı (Hazard Oranı=0.29 [95% CI: 0.17, 0.50]; p-değeri<0.0001).

Dostarlimab-gxly ile bağışıklık-aracılı yan etkiler, pnömoni, kolit, hepatit, endokrinopatiler, hipotiroidizm, böbrek disfonksiyonu ile nefrit ve deri reaksiyonları gibi durumlardı. Dostarlimab-gxly'nin karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyonunda en yaygın (%20'den fazla) yan etkileri döküntü, ishal, hipotiroidizm ve hipertansiyondu.

Önerilen dostarlimab-gxly dozu, karboplatin ve paklitaksel ile 6 dozda her 3 haftada bir 500 mg, ardından hastalığın ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite durumuna ya da en fazla 3 yıl süresince her 6 haftada bir 1,000 mg monoterapidir. Dostarlimab-gxly, aynı gün uygulandığında kemoterapi öncesinde uygulanmalıdır.

*

dMMR Nasıl Test Edilir?

dMMR (Mismatch Repair-deficient) tümörlerin test edilmesi, genellikle doku örneklerinin alınarak moleküler patoloji veya genetik laboratuvarlarında incelenmesiyle gerçekleşir. İki ana yöntem kullanılır:

  1. İmmünhistokimya (IHK): Bu yöntem, dMMR ile ilişkili proteinlerin eksikliğini veya düşük seviyelerini tespit etmek için kullanılır. IHK, antikorlar kullanarak spesifik proteinleri hedefler ve bu proteinlerin varlığı veya eksikliği hakkında bilgi sağlar. MMR proteinleri MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2'dir. Eksik veya düşük seviyede bir veya birden fazla proteinin tespiti, dMMR tümörünün bir göstergesi olabilir.

  2. Mikrosatellit İnstabilitesi (MSI) Testi: MSI testi, tümör ve normal dokudan alınan DNA örneklerinin karşılaştırılmasıyla gerçekleştirilir. Test, mikrosatellit bölgelerinde (DNA'nın tekrarlanan kısa dizileri) değişikliklerin meydana gelip gelmediğini belirlemeye çalışır. Bu değişiklikler, MMR mekanizmasının bozulduğuna işaret edebilir. Genellikle MSI testi, MSI-yüksek (MSI-H), MSI-düşük (MSI-L) ve mikrosatellit stabil (MSS) olarak üç kategoriye ayrılır. MSI-H, dMMR tümörlerini gösterir.

Her iki yöntem de genellikle birlikte kullanılır, çünkü bir yöntemle elde edilen sonuçlar diğer yöntemle doğrulanabilir. Bu, dMMR tümörlerinin tanısında daha doğru ve güvenilir sonuçlar elde etmeye yardımcı olur.