دوستارلیمب در سرطان رحم مستقل از dMMR تأیید FDA گرفت

در 1 اوت 2024، FDA، سازمان غذا و داروی ایالات متحده، ایمنی‌درمانی دوستارلیمب (Jemperli، GSK) را همراه با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل و سپس دوستارلیمب به‌صورت تک‌دارویی، برای بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان آندومتر اولیه پیشرفته یا عودکرده تأیید کرد.

دوستارلیمب در 31 ژوئیه 2023، برای سرطان آندومتر پیشرفته یا عودکرده با بی‌ثباتی بالای ریزماهواره (MSI-H) یا نقص ترمیم عدم تطابق (dMMR)، همراه با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل و سپس دوستارلیمب به‌صورت تک‌دارویی تأیید شده بود.

پیش‌تر در 17 ژوئن 2024، پمبرولیزومب (Keytruda)، برای درمان بیماران با همین وضعیت تأیید FDA گرفته بود. اما این تأیید بر پایه نتایج بقای بدون پیشرفت صادر شده بود، نه بقای کلی.

اهمیت سرطان آندومتر

سرطان آندومتر،  در میان سرطان‌های رحم،  شایع‌ترین نوع است و در میان شایع‌ترین سرطان‌های زنان قرار دارد. سرطان آندومتر از آندومتر، لایه داخلی رحم، آغاز می‌شود و معمولاً در زنانی دیده می‌شود که به یائسگی رسیده‌اند.

سرطان آندومتر از معدود سرطان‌هایی است که فراوانی و میزان مرگ ناشی از آن افزایش می‌یابد و در سراسر جهان، در میان زنان، سومین سرطان شایع و چهارمین علت اصلی مرگ ناشی از سرطان است.

بیش از نیمی از بیماران سرطان آندومتر در مراحل اولیه بیماری تشخیص داده می‌شوند. علت آن است که این سرطان معمولاً نشانه‌های مشخصی مانند خونریزی غیرطبیعی واژن ایجاد می‌کند. این نشانه‌ها اغلب زنان را به دریافت کمک پزشکی می‌رسانند و به‌این‌ترتیب سرطان زودتر تشخیص داده می‌شود. بااین‌حال، هنگام تشخیص، حدود 25-30% در مرحله 3 و 4 تشخیص می‌گیرند. میزان بقای زنان مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته یا متاستاتیک طی 40 سال گذشته چندان تغییر نکرده است. این وضعیت با محدود بودن پیشرفت‌های درمان سیستمیک ارتباط دارد.

تأیید FDA بر پایه مطالعه RUBY

تأیید گسترده پس از بررسی اولویت‌دار، بر اثربخشی و ایمنی نشان‌داده‌شده در RUBY، مطالعه‌ای تصادفی، کنترل‌شده و چندمرکزی، استوار بود. در این مطالعه 494 بیمار به‌طور تصادفی برای دریافت رژیم دوستارلیمب یا دارونما همراه با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل و سپس دارونما انتخاب شدند.

تنها درمانی که در کل گروه بیماران سود بقای کلی نشان داد

پژوهشگران در کل گروه بیماران، هنگام مقایسه ترکیب ایمنی‌درمانی و شیمی‌درمانی با ترکیب دارونما و شیمی‌درمانی، در میانه بقای کلی بهبودی معنی‌داری مشاهده کردند: به‌ترتیب 44.6 ماه و 28.2 ماه (نسبت خطر [HR]، 0.69).

میانه بقای بدون پیشرفت نیز در گروه درمان در مقایسه با دارونما به‌طور معنی‌داری بهتر بود: به‌ترتیب 11.8 ماه و 7.9 ماه (HR، 0.64).

برای مشاهده محتوای خارجی، تنظیمات را مدیریت کنید

این تنها رژیم درمانی حاوی ایمنی‌درمانی است که در کل گروه بیماران، مستقل از وضعیت dMMR، سود بقای کلی نشان داده است. این نتیجه پیشرفتی معنی‌دار در درمان سرطان رحم به شمار می‌رود.

در RUBY، 24% از بیماران آندومتر dMMR مثبت بودند.

dMMR و pMMR چیست؟

dMMR و pMMR به سازوکارهای ترمیم DNA در تومورهای بیماران مبتلا به سرطان آندومتر مربوط‌اند. MMR، مخفف «Mismatch Repair»، سازوکار ترمیم DNA است که جفت‌بازهای نامنطبق را اصلاح می‌کند.

dMMR (Mismatch Repair-deficient)  تومورهایی هستند که در آن‌ها این سازوکار کارکرد خود را از دست داده و نمی‌تواند جفت‌بازهای نامنطبق DNA را اصلاح کند. این وضعیت به تغییری ژنتیکی به نام بی‌ثباتی بالای ریزماهواره (MSI-H) منجر می‌شود. این تومورها معمولاً گرایش به تهاجمی‌تر بودن دارند و به دستگاه ایمنی حساس‌ترند؛ بنابراین ممکن است به ایمنی‌درمانی بهتر پاسخ دهند.

pMMR (Mismatch Repair-proficient)  تومورهایی هستند که سازوکار MMR در آن‌ها به‌درستی کار می‌کند و می‌تواند جفت‌بازهای نامنطبق DNA را اصلاح کند. این تومورها ریزماهواره پایدار (MSS) نامیده می‌شوند و معمولاً پاسخ ایمنی کمتری نشان می‌دهند. ازاین‌رو، درک چگونگی اثربخشی ایمنی‌درمانی در این تومورها اهمیت دارد.

عوارض ثبت‌شده در RUBY

عوارض ناخواسته‌ای که در دست‌کم 20% از بیماران دریافت‌کننده دوستارلیمب رخ داد، شامل کم‌خونی، افزایش سطح کراتینین، نوروپاتی محیطی، کاهش شمار گلبول‌های سفید، خستگی، تهوع، آلوپسی (ریزش مو)، کاهش شمار پلاکت‌ها، افزایش سطح گلوکز، لنفوپنی، نوتروپنی، ناهنجاری‌های آزمایش عملکرد کبد، آرترالژی، بثورات، یبوست، اسهال، کاهش سطح آلبومین، درد شکم، تنگی نفس، کاهش اشتها، افزایش آمیلاز، عفونت ادراری و استفراغ بودند. در دوستارلیمب، عوارض با واسطه ایمنی مشابه گزارش‌های پیشین بودند.

مقدار دوستارلیمب، هنگامی که در یک روز مشترک تجویز می‌شود، پیش از کربوپلاتین و پاکلیتاکسل به‌مقدار 500 mg هر 3 هفته برای شش چرخه است؛ سپس تک‌درمانی با 1000 mg هر 6 هفته تا پیشرفت بیماری، بروز سمیت غیرقابل‌قبول یا حداکثر 3 سال ادامه می‌یابد.