Достарлимаб получил одобрение FDA для лечения рака матки независимо от статуса dMMR

1 августа 2024 года FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США) одобрило иммунотерапевтический препарат достарлимаб (Jemperli, GSK) в сочетании с карбоплатином и паклитакселом с последующей монотерапией достарлимабом для взрослых пациентов с первично-распространённым или рецидивирующим раком эндометрия.

Достарлимаб 31 июля 2023 года был одобрен в сочетании с карбоплатином и паклитакселом с последующей монотерапией достарлимабом при распространённом или рецидивирующем раке эндометрия с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефицитом репарации ошибочно спаренных оснований (dMMR).

Ранее, 17 июня 2024 года, пембролизумаб (Keytruda) получил одобрение FDA для лечения пациентов в такой же ситуации. Однако это одобрение основывалось на результатах выживаемости без прогрессирования, а не общей выживаемости.

Значение рака эндометрия

Рак эндометрия — наиболее распространённый вид  рака матки  и одно из самых частых гинекологических злокачественных заболеваний у женщин. Он начинается в эндометрии — внутреннем слое матки — и обычно встречается после менопаузы.

Рак эндометрия относится к немногим видам рака, частота и смертность от которых растут. В мире среди женщин он занимает третье место по распространённости среди онкологических заболеваний и четвёртое место среди причин смерти от рака .

Более половины пациенток с раком эндометрия получают диагноз на ранней стадии. Это связано с характерными заметными симптомами, например аномальными влагалищными кровотечениями. Они обычно побуждают обратиться за медицинской помощью и позволяют выявить рак раньше. Однако примерно 25-30% пациенток получают диагноз на 3-й и 4-й стадиях . Выживаемость женщин с распространённым или метастатическим раком эндометрия за последние 40 лет почти не изменилась, что связано с ограниченным прогрессом системной терапии.

Одобрение FDA на основании исследования RUBY

Расширенное одобрение после приоритетного рассмотрения основывалось на эффективности и безопасности, показанных в рандомизированном контролируемом многоцентровом исследовании RUBY. В нём 494 пациента случайным образом распределили на схему с достарлимабом либо карбоплатин и паклитаксел с плацебо, после которых продолжали плацебо.

Единственное лечение, показавшее преимущество общей выживаемости во всей группе

При сравнении иммунотерапии с химиотерапией и плацебо с химиотерапией исследователи наблюдали во всей группе значимое улучшение медианы общей выживаемости : соответственно 44,6 месяца и 28,2 месяца (отношение рисков [HR] 0,69).

Медиана выживаемости без прогрессирования также была значимо выше в группе лечения по сравнению с плацебо: соответственно 11,8 месяца и 7,9 месяца (HR 0,64).

Измените настройки для просмотра внешнего контента

Это единственная схема с иммунотерапией, показавшая преимущество общей выживаемости во всей группе независимо от статуса dMMR. Она представляет собой значимый шаг вперёд в лечении рака матки.

В исследовании RUBY 24% пациенток с раком эндометрия имели положительный статус dMMR.

Что такое dMMR и pMMR?

dMMR и pMMR относятся к механизмам репарации ДНК в опухолях пациенток с раком эндометрия. MMR — Mismatch Repair — механизм исправления ошибочно спаренных оснований ДНК.

Опухоли dMMR (Mismatch Repair-deficient)  утратили функцию этого механизма и не могут исправлять ошибочно спаренные основания ДНК. Это приводит к генетическому изменению, называемому высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H). Такие опухоли обычно склонны быть более агрессивными и чувствительными к иммунной системе, поэтому могут лучше отвечать на иммунотерапию.

Опухоли pMMR (Mismatch Repair-proficient)  имеют нормально работающий механизм MMR, способный исправлять ошибочно спаренные основания ДНК. Эти опухоли называют микросателлитно-стабильными (MSS); они обычно вызывают более слабый иммунный ответ. Поэтому важно понять, как иммунотерапия действует при таких опухолях.

Побочные эффекты, зарегистрированные в исследовании RUBY

Нежелательные реакции, отмеченные как минимум у 20% получавших достарлимаб пациентов, включали анемию, повышение креатинина, периферическую нейропатию, снижение числа лейкоцитов, утомляемость, тошноту, алопецию (выпадение волос), снижение числа тромбоцитов, повышение глюкозы, лимфопению, нейтропению, отклонения печёночных проб, артралгию, сыпь, запор, диарею, снижение альбумина, боль в животе, одышку, снижение аппетита, повышение амилазы, инфекции мочевыводящих путей и рвоту. При применении достарлимаба иммуноопосредованные нежелательные реакции были сходны с ранее зарегистрированными.

Доза достарлимаба составляет 500 mg каждые 3 недели на протяжении шести циклов; при введении в один день препарат дают до карбоплатина и паклитаксела. Затем проводят монотерапию по 1000 mg каждые 6 недель до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности либо до 3 лет.