Важный шаг в лечении рака матки: иммунотерапия достарлимабом одобрена FDA

При дефиците репарации ошибочно спаренных оснований (dMMR) или высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) для лечения распространённого или рецидивирующего рака эндометрия сначала в сочетании с карбоплатином и паклитакселом, а затем самостоятельно применяется достарлимаб-gxly (Jemperli, GlaxoSmithKline) — препарат для иммунотерапии, получивший 31 июля 2023 года одобрение FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США). Это одобрение системной терапии первой линии при распространённом раке эндометрия.

Рак эндометрия, наиболее распространённый подтип рака матки, относится к немногим видам рака, при которых растут заболеваемость и смертность, и является третьим по распространённости видом рака среди женщин во всём мире и четвёртой ведущей причиной смерти от рака.

Более половины пациенток с раком эндометрия получают диагноз на ранних стадиях заболевания. Это связано с тем, что такой рак обычно вызывает заметные симптомы, например аномальное вагинальное кровотечение. Эти симптомы часто побуждают женщин обратиться за медицинской помощью, что позволяет раньше выявить рак. Вместе с тем на момент установления диагноза примерно 25-30% пациенток имеют заболевание 3-й и 4-й стадий. У женщин с распространённым или метастатическим раком эндометрия показатели выживаемости за последние 40 лет почти не изменились. Это связано с ограниченным прогрессом в системной терапии.

Известно, что около 30% случаев рака эндометрия имеют dMMR и что такие опухоли обычно относятся к MSI-H.

Исследование, благодаря которому достарлимаб получил одобрение FDA при раке эндометрия

Эффективность достарлимаба оценивали в RUBY — рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Анализ эффективности проводили в заранее определённой подгруппе из 122 пациенток с распространённым или рецидивирующим раком эндометрия с dMMR/MSI-H.

Пациенток рандомизировали (распределяли случайным образом) в соотношении 1:1 в группу достарлимаба-gxly с карбоплатином и паклитакселом либо плацебо с карбоплатином и паклитакселом. При рандомизации учитывали статус MMR/MSI, предшествующую лучевую терапию и состояние заболевания: рецидив, первичная стадия III или первичная стадия IV.

Основным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (PFS).

Результаты исследования

В группе dMMR/MSI-H наблюдалось статистически значимое улучшение PFS. Медиана PFS при схемах с достарлимабом-gxly и плацебо составляла соответственно 30,3 и 7,7 месяца (отношение рисков=0,29 [95% CI: 0,17, 0,50]; значение p<0,0001).

Иммуноопосредованные побочные эффекты достарлимаба-gxly включали пневмонию, колит, гепатит, эндокринопатии, гипотиреоз, нефрит с нарушением функции почек и кожные реакции. При сочетании достарлимаба-gxly с карбоплатином и паклитакселом наиболее частыми побочными эффектами (более 20%) были сыпь, диарея, гипотиреоз и гипертензия.

Рекомендуемая доза достарлимаба-gxly — 500 mg каждые 3 недели в течение 6 введений вместе с карбоплатином и паклитакселом, затем монотерапия по 1000 mg каждые 6 недель до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или максимум в течение 3 лет. Если препараты вводят в один день, достарлимаб-gxly следует вводить перед химиотерапией.

*

Как определяют dMMR?

Тестирование опухолей на dMMR (Mismatch Repair-deficient) обычно проводят, получая образцы ткани и исследуя их в лабораториях молекулярной патологии или генетики. Используют два основных метода:

1. Иммуногистохимия (ИГХ): этот метод выявляет отсутствие или низкий уровень белков, связанных с dMMR. ИГХ использует антитела к определённым белкам и даёт информацию об их наличии или отсутствии. К белкам MMR относятся MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Отсутствие или низкий уровень одного либо нескольких белков может указывать на опухоль dMMR.

2. Тест на микросателлитную нестабильность (MSI): тест MSI проводят, сравнивая образцы ДНК опухолевой и нормальной ткани. Он позволяет установить, произошли ли изменения в микросателлитных участках — коротких повторяющихся последовательностях ДНК. Эти изменения могут указывать на нарушение механизма MMR. Обычно результаты теста MSI делят на три категории: высокая MSI (MSI-H), низкая MSI (MSI-L) и микросателлитная стабильность (MSS). MSI-H указывает на опухоли dMMR.

Оба метода часто применяют совместно, поскольку результаты одного метода можно подтвердить другим. Это помогает получать более точные и надёжные результаты при диагностике опухолей dMMR.