Wichtiger Schritt bei Gebärmutterkrebs – Die Immuntherapie Dostarlimab erhält die FDA-Zulassung

Bei fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom mit defekter Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) wird Dostarlimab-gxly (Jemperli, GlaxoSmithKline) zunächst zusammen mit Carboplatin und Paclitaxel und anschließend allein eingesetzt. Diese Immuntherapie erhielt am 31. Juli 2023 die Zulassung der FDA, der Arzneimittelbehörde der Vereinigten Staaten. Es handelt sich um eine Zulassung als systemische Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom.

Das Endometriumkarzinom, die häufigste Unterform des Gebärmutterkrebses, gehört zu den wenigen Krebsarten mit steigender Häufigkeit und Sterblichkeit. Es ist weltweit die dritthäufigste Krebsart bei Frauen und die vierthäufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle.

Mehr als die Hälfte der Patientinnen mit Endometriumkarzinom wird in frühen Krankheitsstadien diagnostiziert. Diese Krebsart verursacht typischerweise deutliche Symptome wie ungewöhnliche vaginale Blutungen. Dadurch suchen Frauen häufig medizinische Hilfe, und der Krebs wird früher erkannt. Bei etwa 25-30% der Patientinnen liegt bei der Diagnose jedoch bereits Stadium 3 oder 4 vor. Bei Frauen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Endometriumkarzinom hat sich die Überlebensrate in den vergangenen 40 Jahren kaum verändert. Dies hängt mit begrenzten Fortschritten bei der systemischen Therapie zusammen.

Es ist bekannt, dass etwa 30% der Endometriumkarzinome dMMR aufweisen und diese Tumoren meist MSI-H sind.

Die Studie hinter der FDA-Zulassung von Dostarlimab beim Endometriumkarzinom

Die Wirksamkeit von Dostarlimab wurde in RUBY untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie. Die Auswertung erfolgte in einer vorab festgelegten Untergruppe von 122 Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom und dMMR/MSI-H.

Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 zufällig entweder Dostarlimab-gxly mit Carboplatin und Paclitaxel oder Placebo mit Carboplatin und Paclitaxel zugeteilt. Die Randomisierung wurde nach MMR/MSI-Status, vorheriger Strahlentherapie und Krankheitsstatus stratifiziert: rezidivierend, primäres Stadium III oder primäres Stadium IV.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Studienergebnisse

In der dMMR/MSI-H-Gruppe zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS. Das mediane PFS betrug unter dem Dostarlimab-gxly-haltigen beziehungsweise dem placebokontrollierten Schema 30,3 und 7,7 Monate (Hazard Ratio=0,29 [95% KI: 0,17, 0,50]; p-Wert<0,0001).

Zu den immunvermittelten Nebenwirkungen von Dostarlimab-gxly gehörten Pneumonie, Kolitis, Hepatitis, Endokrinopathien, Hypothyreose, Nephritis mit Nierenfunktionsstörungen und Hautreaktionen. Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel, bei mehr als 20%, waren Hautausschlag, Durchfall, Hypothyreose und Bluthochdruck.

Die empfohlene Dosis von Dostarlimab-gxly beträgt zunächst 500 mg alle 3 Wochen für 6 Gaben zusammen mit Carboplatin und Paclitaxel. Danach werden alle 6 Wochen 1000 mg als Monotherapie bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität beziehungsweise für höchstens 3 Jahre verabreicht. Bei Gabe am selben Tag muss Dostarlimab-gxly vor der Chemotherapie verabreicht werden.

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Wie wird dMMR getestet?

Die Untersuchung auf dMMR-Tumoren (Mismatch Repair-deficient) erfolgt meist durch Entnahme von Gewebeproben und deren Analyse in molekularpathologischen oder genetischen Laboren. Zwei Hauptverfahren werden eingesetzt:

1. Immunhistochemie (IHK): Dieses Verfahren weist fehlende oder verminderte Mengen dMMR-assoziierter Proteine nach. Mithilfe von Antikörpern werden bestimmte Proteine gezielt erkannt und ihre Anwesenheit oder ihr Fehlen festgestellt. Die MMR-Proteine sind MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. Fehlende oder verminderte Mengen eines oder mehrerer dieser Proteine können auf einen dMMR-Tumor hinweisen.

2. Test auf Mikrosatelliteninstabilität (MSI): Beim MSI-Test werden DNA-Proben aus Tumor- und Normalgewebe verglichen. Dabei wird untersucht, ob Veränderungen in Mikrosatellitenregionen, also kurzen wiederholten DNA-Sequenzen, vorliegen. Solche Veränderungen können auf einen gestörten MMR-Mechanismus hinweisen. Die Ergebnisse werden meist in drei Kategorien eingeteilt: MSI-hoch (MSI-H), MSI-niedrig (MSI-L) und mikrosatellitenstabil (MSS). MSI-H weist auf dMMR-Tumoren hin.

Beide Verfahren werden meist gemeinsam eingesetzt, da sich die Ergebnisse des einen durch das andere bestätigen lassen. Dies unterstützt eine genauere und verlässlichere Diagnose von dMMR-Tumoren.