Un pas important în tratamentul cancerului uterin – Imunoterapia cu dostarlimab a primit aprobarea FDA

În cancerul endometrial cu deficit de reparare a nepotrivirilor (dMMR) sau cu instabilitate microsatelitară ridicată (MSI-H), aflat în stadiu avansat sau recidivat, dostarlimab-gxly (Jemperli, GlaxoSmithKline), administrat inițial împreună cu carboplatină și paclitaxel, apoi singur, ca imunoterapie, a primit la 31 iulie 2023 aprobarea FDA (Agenția pentru Alimente și Medicamente din SUA). Aceasta este o aprobare pentru tratamentul sistemic de primă linie al cancerului endometrial avansat.

Cancerul endometrial, cel mai frecvent subtip al cancerului uterin, este unul dintre puținele cancere a căror incidență și mortalitate sunt în creștere și este al treilea cel mai frecvent cancer la femei în întreaga lume și a patra cauză de deces prin cancer.

Peste jumătate dintre pacientele cu cancer endometrial sunt diagnosticate în stadiile timpurii ale bolii. Explicația este că acest cancer provoacă de obicei simptome evidente, precum sângerări vaginale anormale. Acestea le determină adesea pe femei să solicite ajutor medical, permițând diagnosticarea mai devreme. Totuși, la momentul diagnosticului, aproximativ 25-30% dintre pacientele cu cancer endometrial sunt în stadiile 3 și 4. La femeile cu cancer endometrial avansat sau metastatic, supraviețuirea nu s-a modificat prea mult în ultimii 40 de ani. Acest lucru este legat de progresele limitate în domeniul tratamentului sistemic.

Se știe că aproximativ 30% dintre cancerele endometriale sunt dMMR și că aceste tumori sunt de obicei MSI-H.

Studiul care a dus la aprobarea FDA a dostarlimabului în cancerul endometrial

Eficacitatea dostarlimabului a fost evaluată în RUBY, un studiu clinic randomizat, multicentric, dublu-orb și controlat cu placebo. Eficacitatea a fost evaluată într-un subgrup prestabilit de 122 de paciente cu cancer endometrial avansat sau recidivat, dMMR/MSI-H.

Pacientele au fost randomizate (repartizate aleatoriu) în raport 1:1 la dostarlimab-gxly cu carboplatină și paclitaxel sau la placebo cu carboplatină și paclitaxel. Randomizarea a fost stratificată după statusul MMR/MSI, radioterapia anterioară și starea bolii (recidivată, primară în stadiul III sau primară în stadiul IV).

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea fără progresie (PFS).

Rezultatele studiului

În grupul dMMR/MSI-H s-a observat o îmbunătățire semnificativă statistic a PFS. PFS mediană a fost de 30,3 și, respectiv, 7,7 luni pentru regimurile cu dostarlimab-gxly și placebo (raportul de hazard=0,29 [95% CI: 0,17, 0,50]; valoarea p<0,0001).

Cu dostarlimab-gxly, reacțiile adverse mediate imun au inclus pneumonie, colită, hepatită, endocrinopatii, hipotiroidism, nefrită cu disfuncție renală și reacții cutanate. Cele mai frecvente reacții adverse (peste 20%) la asocierea dostarlimab-gxly cu carboplatină și paclitaxel au fost erupții cutanate, diaree, hipotiroidism și hipertensiune.

Pentru dostarlimab-gxly, doza recomandată este de 500 mg la fiecare 3 săptămâni, timp de 6 doze, cu carboplatină și paclitaxel, urmată de monoterapie cu 1000 mg la fiecare 6 săptămâni, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, pentru cel mult 3 ani. Când sunt administrate în aceeași zi, dostarlimab-gxly trebuie administrat înaintea chimioterapiei.

*

Cum se testează dMMR?

Testarea tumorilor dMMR (Mismatch Repair-deficient) se face de obicei prin prelevarea unor probe de țesut și examinarea lor în laboratoare de patologie moleculară sau genetică. Se folosesc două metode principale:

1. Imunohistochimie (IHK): această metodă detectează absența sau nivelurile reduse ale proteinelor asociate dMMR. IHK folosește anticorpi pentru a ținti proteine specifice și oferă informații despre prezența sau absența acestora. Proteinele MMR sunt MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2. Detectarea uneia sau mai multor proteine absente ori cu nivel redus poate indica o tumoră dMMR.

2. Testarea instabilității microsatelitare (MSI): testul MSI compară probe de ADN din tumoră și din țesutul normal. El urmărește să stabilească dacă au apărut modificări în regiunile microsatelitare (secvențe scurte repetitive ale ADN-ului). Modificările pot indica afectarea mecanismului MMR. Testul MSI este împărțit de obicei în trei categorii: MSI ridicat (MSI-H), MSI scăzut (MSI-L) și stabilitate microsatelitară (MSS). MSI-H indică tumori dMMR.

Cele două metode sunt folosite de obicei împreună, deoarece rezultatele uneia pot fi confirmate prin cealaltă. Astfel se pot obține rezultate mai exacte și mai fiabile în diagnosticul tumorilor dMMR.