Uşaqlıq xərçənginin müalicəsində mühüm addım – Dostarlimab immunoterapiyası FDA təsdiqi aldı

Uyğunsuzluq bərpası çatışmazlığı (dMMR) və ya yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI-H) olan, irəliləmiş mərhələli və ya təkrarlanan endometrium xərçəngində əvvəlcə karboplatin və paklitaksel ilə birlikdə, sonra isə təkbaşına istifadə olunan dostarlimab-gxly (Jemperli, GlaxoSmithKline) adlı immunoterapiya 31 iyul 2023-cü ildə FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqi alıb. Bu, irəliləmiş mərhələli endometrium xərçəngində birinci xətt sistemik müalicə təsdiqidir.

Uşaqlıq xərçənginin ən çox rast gəlinən alt növü olan endometrium xərçəngi rastgəlmə tezliyi və həyat itkisi nisbəti artan azsaylı xərçəng növlərindəndir və dünyada qadınlar arasında üçüncü ən çox rast gəlinən xərçəng, xərçəngə bağlı həyat itkisinin isə dördüncü aparıcı səbəbidir.

Endometrium xərçəngi olan xəstələrin yarısından çoxuna erkən mərhələlərdə diaqnoz qoyulur. Səbəbi bu xərçəngin adətən anormal vaginal qanaxma kimi nəzərəçarpan əlamətlər yaratmasıdır. Bu əlamətlər çox vaxt qadınları tibbi yardım axtarmağa yönəldir və beləliklə xərçəng daha erkən aşkarlanır. Bununla yanaşı diaqnoz zamanı endometrium xərçəngli xəstələrin təxminən 25-30%-u 3-cü və 4-cü mərhələdə olur. İrəliləmiş mərhələli və ya metastatik endometrial xərçəngi olan qadınlarda sağqalım nisbəti son 40 ildə çox dəyişməyib. Bu, sistemik müalicədə irəliləyişlərin məhdud olması ilə bağlıdır.

Endometrium xərçənglərinin təxminən 30%-unun dMMR olduğu və bu şişlərin adətən MSI-H olduğu məlumdur.

Endometrium xərçəngində dostarlimaba FDA təsdiqi qazandıran tədqiqat

Dostarlimabın effektivliyi randomizə olunmuş, çoxmərkəzli, ikiqat kor, plasebo ilə nəzarət edilən RUBY klinik tədqiqatında qiymətləndirilib. Effektivlik dMMR/MSI-H olan, irəliləmiş mərhələli və ya təkrarlanan endometrium xərçəngli, əvvəlcədən müəyyən edilmiş 122 xəstənin altqrupunda qiymətləndirilib.

Xəstələr karboplatin və paklitaksel ilə dostarlimab-gxly və ya karboplatin və paklitaksel ilə plasebo qoluna ayrılmaq üçün 1:1 nisbətində randomizə olunublar (təsadüfi bölüşdürülüblər). Randomizasiya MMR/MSI vəziyyətinə, əvvəlki radioterapiyaya və xəstəliyin vəziyyətinə (təkrarlanan, ilkin III mərhələ və ya ilkin IV mərhələ) görə tənzimlənib.

Əsas effektivlik nəticə meyarı proqressiyasız (irəliləməsiz) sağqalım (PFS) idi.

Tədqiqatın nəticələri

dMMR/MSI-H qrupunda statistik əhəmiyyətli PFS yaxşılaşması müşahidə olunub. Dostarlimab-gxly və plasebo tərkibli sxemlərdə median PFS müvafiq olaraq 30,3 və 7,7 ay olub (Hazard nisbəti=0,29 [95% CI: 0,17, 0,50]; p-dəyəri<0,0001).

Dostarlimab-gxly ilə immun sistem vasitəli yan təsirlər pnevmoniya, kolit, hepatit, endokrinopatiyalar, hipotireoz, böyrək funksiyasının pozulması ilə nefrit və dəri reaksiyaları kimi hallar idi. Dostarlimab-gxly-nin karboplatin və paklitaksel ilə birləşməsində ən çox rast gəlinən (20%-dən çox) yan təsirlər səpgi, ishal, hipotireoz və hipertoniya olub.

Tövsiyə olunan dostarlimab-gxly dozası karboplatin və paklitaksel ilə 6 doza üçün hər 3 həftədən bir 500 mg, sonra xəstəlik irəliləyənədək, qəbuledilməz toksiklik yarananadək və ya ən çox 3 il boyunca hər 6 həftədən bir 1000 mg monoterapiyadır. Dostarlimab-gxly eyni gündə tətbiq olunursa kimyaterapiyadan əvvəl verilməlidir.

*

dMMR necə yoxlanılır?

dMMR (Mismatch Repair-deficient) şişlərin yoxlanılması adətən toxuma nümunələrinin götürülərək molekulyar patologiya və ya genetik laboratoriyalarda araşdırılması ilə aparılır. İki əsas üsuldan istifadə olunur:

1. İmmunohistokimya (İHK): Bu üsul dMMR ilə əlaqəli zülalların yoxluğunu və ya aşağı səviyyələrini müəyyənləşdirmək üçün istifadə olunur. İHK anticisimlərlə spesifik zülalları hədəfləyir və onların varlığı və ya yoxluğu barədə məlumat verir. MMR zülalları MLH1, MSH2, MSH6 və PMS2-dir. Bir və ya bir neçə zülalın yoxluğunun və ya aşağı səviyyəsinin aşkarlanması dMMR şişin göstəricisi ola bilər.

2. Mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI) testi: MSI testi şişdən və normal toxumadan götürülmüş DNA nümunələrinin müqayisəsi ilə aparılır. Test mikrosatellit sahələrində (DNA-nın təkrarlanan qısa ardıcıllıqlarında) dəyişikliklərin olub-olmadığını müəyyənləşdirməyə çalışır. Bu dəyişikliklər MMR mexanizminin pozulmasına işarə edə bilər. Adətən MSI testi üç kateqoriyaya ayrılır: MSI-yüksək (MSI-H), MSI-aşağı (MSI-L) və mikrosatellit stabil (MSS). MSI-H dMMR şişləri göstərir.

Hər iki üsul adətən birlikdə istifadə olunur, çünki bir üsulla alınan nəticələr digəri ilə təsdiqlənə bilər. Bu, dMMR şişlərin diaqnostikasında daha düzgün və etibarlı nəticələr almağa kömək edir.