საშვილოსნოს კიბოს მკურნალობისთვის Dostarlimab FDA-მ dMMR სტატუსის მიუხედავად დაამტკიცა

2024 წლის 1 აგვისტოს FDA-მ (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ) იმუნოთერაპია dostarlimab (Jemperli, GSK) ზრდასრულებში პირველადი შორს წასული ან რეციდიული ენდომეტრიუმის კიბოსთვის დაამტკიცა: karboplatin-თან და paklitaksel-თან ერთად, შემდეგ კი dostarlimab-ის მონოთერაპიის სახით.

Dostarlimab 2023 წლის 31 ივლისს დამტკიცდა მაღალი მიკროსატელიტური არასტაბილურობის (MSI-H) ან შეუსაბამობის რეპარაციის დეფიციტის (dMMR) მქონე შორს წასული ან რეციდიული ენდომეტრიუმის კიბოსთვის, karboplatin-თან და paklitaksel-თან ერთად, შემდგომ dostarlimab-ის მონოთერაპიით.

მანამდე, 2024 წლის 17 ივნისს, pembrolizumab (Keytruda) იმავე მდგომარეობაში მყოფი პაციენტების მკურნალობისთვის FDA-მ დაამტკიცა. თუმცა ეს დამტკიცება საერთო გადარჩენის ნაცვლად პროგრესირების გარეშე გადარჩენის შედეგებს ეფუძნებოდა.

ენდომეტრიუმის კიბოს მნიშვნელობა

ენდომეტრიუმის კიბო, საშვილოსნოს კიბოს სახეების ყველაზე გავრცელებული ტიპია და ქალებში ერთ-ერთი ყველაზე ხშირი გინეკოლოგიური კიბოა. ის საშვილოსნოს შიდა შრეში, ენდომეტრიუმში იწყება და ჩვეულებრივ მენოპაუზის შემდეგ გვხვდება.

ენდომეტრიუმის კიბო იმ იშვიათ კიბოებს შორისაა, რომელთა სიხშირე და სიკვდილიანობა იზრდება, და მსოფლიოში ქალებს შორის სიხშირით მესამე კიბოა და კიბოთი სიკვდილიანობის მეოთხე მთავარი მიზეზი.

ენდომეტრიუმის კიბოს მქონე პაციენტთა ნახევარზე მეტს დაავადება ადრეულ სტადიაზე უდგინდება. ეს იმიტომ ხდება, რომ ამ კიბოსთვის ჩვეულებრივ დამახასიათებელია მკაფიო სიმპტომები, მაგალითად პათოლოგიური ვაგინალური სისხლდენა. ისინი ქალებს სამედიცინო დახმარების ძიებისკენ უბიძგებს და კიბოც ადრე ვლინდება. თუმცა დიაგნოზის მომენტში ენდომეტრიუმის კიბოს მქონე პაციენტთა დაახლოებით 25-30%-ს დიაგნოზი 3 და 4 სტადიაზე ესმება. შორს წასული ან მეტასტაზური ენდომეტრიუმის კიბოს მქონე ქალებში გადარჩენა ბოლო 40 წლის განმავლობაში დიდად არ შეცვლილა. ეს სისტემური მკურნალობის შეზღუდულ განვითარებას უკავშირდება.

FDA დამტკიცება RUBY კვლევით

პრიორიტეტული განხილვის შემდეგ გაფართოებული დამტკიცება RUBY-ის რანდომიზებულ, კონტროლირებულ, მრავალცენტრულ კვლევაში ნაჩვენებ ეფექტიანობასა და უსაფრთხოებას დაეფუძნა. კვლევის 494 პაციენტი შემთხვევით განაწილდა dostarlimab-ის სქემაზე ან პლაცებოსთან ერთად karboplatin-სა და paklitaksel-ზე, შემდეგ პლაცებოზე.

ერთადერთი მკურნალობა, რომელმაც მთელ ჯგუფში საერთო გადარჩენის სარგებელი აჩვენა

მკვლევრებმა მთელ პაციენტთა ჯგუფში იმუნოთერაპია პლუს ქიმიოთერაპია პლაცებო პლუს ქიმიოთერაპიასთან შეადარეს და საერთო გადარჩენის მედიანაში მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება ნახეს: შესაბამისად 44,6 თვე და 28,2 თვე (საფრთხის თანაფარდობა [HR], 0,69).

პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანაც მკურნალობის ჯგუფში პლაცებოსთან შედარებით მნიშვნელოვნად უკეთესი იყო: შესაბამისად 11,8 თვე და 7,9 თვე (HR, 0,64).

გარე შინაარსის სანახავად მართეთ პარამეტრები

ეს იმუნოთერაპიის შემცველი ერთადერთი სქემაა, რომელმაც მთელ ჯგუფში (dMMR სტატუსის მიუხედავად) საერთო გადარჩენის სარგებელი აჩვენა. ეს საშვილოსნოს კიბოს მკურნალობაში მნიშვნელოვანი წინსვლაა.

RUBY კვლევის ენდომეტრიუმის კიბოს მქონე პაციენტების 24% dMMR-დადებითი იყო.

რა არის dMMR და pMMR?

dMMR და pMMR ენდომეტრიუმის კიბოს მქონე პაციენტების სიმსივნეებში DNA-ის რეპარაციის მექანიზმებს უკავშირდება. MMR ნიშნავს „Mismatch Repair“-ს, DNA-ის რეპარაციის მექანიზმს, რომელიც შეუსაბამო ფუძეთა წყვილებს ასწორებს.

dMMR (Mismatch Repair-deficient) სიმსივნეებში ამ მექანიზმს ფუნქცია დაკარგული აქვს და DNA-ის შეუსაბამო ფუძეთა წყვილების გასწორება არ შეუძლია. ეს მაღალი მიკროსატელიტური არასტაბილურობის (MSI-H) სახელწოდების გენეტიკურ ცვლილებას იწვევს. ასეთ სიმსივნეებს ზოგადად უფრო აგრესიული მიმდინარეობისა და იმუნური სისტემის მიმართ მეტი მგრძნობელობის ტენდენცია აქვს, ამიტომ იმუნოთერაპიას შეიძლება უკეთ უპასუხონ.

pMMR (Mismatch Repair-proficient) სიმსივნეებში კი MMR მექანიზმი სწორად მუშაობს და DNA-ის შეუსაბამო ფუძეთა წყვილებს ასწორებს. ამ სიმსივნეებს მიკროსატელიტურად სტაბილურს (MSS) უწოდებენ და დაბალი იმუნური პასუხის ტენდენცია ახასიათებს. ამიტომ მნიშვნელოვანია გავიგოთ, როგორ მოქმედებს იმუნოთერაპია ასეთ სიმსივნეებში.

RUBY კვლევაში დაფიქსირებული გვერდითი მოვლენები

Dostarlimab-ის მიმღებ პაციენტთა სულ მცირე 20%-ში განვითარებული არასასურველი რეაქციები იყო ანემია, კრეატინინის მატება, პერიფერიული ნეიროპათია, ლეიკოციტების შემცირება, დაღლილობა, გულისრევა, ალოპეცია (თმის ცვენა), თრომბოციტების დაბალი რაოდენობა, გლუკოზის მატება, ლიმფოპენია, ნეიტროპენია, ღვიძლის ფუნქციური სინჯების დარღვევა, ართრალგია, გამონაყარი, შეკრულობა, დიარეა, ალბუმინის შემცირება, მუცლის ტკივილი, დისპნოე, მადის დაქვეითება, ამილაზის მატება, საშარდე გზების ინფექცია და ღებინება. Dostarlimab-თან დაკავშირებული იმუნური მექანიზმით განპირობებული არასასურველი რეაქციები ადრე აღწერილის მსგავსი იყო.

Dostarlimab-ის დოზა, ერთსა და იმავე დღეს გამოყენებისას karboplatin-სა და paklitaksel-მდე, ექვსი ციკლის განმავლობაში ყოველ 3 კვირაში 500 mg-ია, შემდეგ კი ყოველ 6 კვირაში 1000 mg მონოთერაპიით დაავადების პროგრესირებამდე, მიუღებელ ტოქსიკურობამდე ან 3 წლამდე.