Dostarlimab, aprobat de FDA în cancerul uterin indiferent de statusul dMMR

La 1 august 2024, FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA) a aprobat imunoterapia dostarlimab (Jemperli, GSK), împreună cu carboplatină și paclitaxel, urmată de dostarlimab în monoterapie, pentru pacientele adulte cu cancer endometrial primar avansat sau recidivat.

Dostarlimab fusese aprobat la 31 iulie 2023 pentru cancerul endometrial avansat sau recidivat cu instabilitate microsatelitară înaltă (MSI-H) sau deficit de reparare a nepotrivirilor ADN (dMMR), în asociere cu carboplatină și paclitaxel, urmat de dostarlimab în monoterapie.

Anterior, la 17 iunie 2024, pembrolizumab (Keytruda) primise aprobarea FDA pentru tratamentul pacientelor aflate în aceeași situație. Acea aprobare se baza însă pe rezultatele supraviețuirii fără progresie, nu pe cele ale supraviețuirii globale.

Importanța cancerului endometrial

Cancerul endometrial este forma de cancer uterin cea mai frecventă și se numără printre cele mai des întâlnite cancere ginecologice la femei. El începe în endometru, stratul interior al uterului, și apare de obicei la femeile aflate la menopauză.

Cancerul endometrial este unul dintre puținele cancere a căror incidență și mortalitate sunt în creștere. La nivel mondial este al treilea cel mai frecvent cancer la femei și a patra cauză de deces prin cancer în rândul acestora.

Mai mult de jumătate dintre pacientele cu cancer endometrial sunt diagnosticate în stadiile precoce. Acest lucru se datorează faptului că boala provoacă de obicei simptome evidente, precum sângerările vaginale anormale. Acestea determină femeile să solicite ajutor medical, permițând diagnosticarea mai devreme. Totuși, aproximativ 25-30% dintre paciente sunt diagnosticate în stadiile 3 și 4 . La femeile cu cancer endometrial avansat sau metastatic, supraviețuirea nu s-a schimbat prea mult în ultimii 40 de ani, din cauza progreselor limitate în tratamentul sistemic.

Aprobarea FDA bazată pe studiul RUBY

Aprobarea extinsă, acordată după evaluare prioritară, s-a bazat pe eficacitatea și siguranța demonstrate în studiul RUBY, randomizat, controlat și multicentric. Cele 494 de paciente au fost repartizate aleatoriu pentru schema cu dostarlimab sau pentru placebo împreună cu carboplatină și paclitaxel, urmate de placebo.

Singurul tratament cu beneficiu de supraviețuire globală în întreaga populație de paciente

La compararea combinației imunoterapie plus chimioterapie cu placebo plus chimioterapie în întreaga populație de paciente, cercetătorii au observat o îmbunătățire a supraviețuirii globale mediane care a fost semnificativă: respectiv, 44,6 luni și 28,2 luni (raport de risc [HR], 0,69).

Supraviețuirea mediană fără progresie a fost, de asemenea, semnificativ mai bună în grupul de tratament față de placebo: respectiv, 11,8 luni și 7,9 luni (HR, 0,64).

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern

Aceasta este singura schemă cu imunoterapie care a demonstrat un beneficiu de supraviețuire globală în întreaga populație de paciente, indiferent de statusul dMMR. Reprezintă un progres important în tratamentul cancerului uterin.

Dintre pacientele cu cancer endometrial din studiul RUBY, 24% erau dMMR pozitive.

Ce înseamnă dMMR și pMMR?

dMMR și pMMR se referă la mecanismele de reparare a ADN-ului din tumorile pacientelor cu cancer endometrial. MMR înseamnă „Mismatch Repair”, un mecanism care corectează perechile de baze nepotrivite din ADN.

Tumorile dMMR (Mismatch Repair-deficient) sunt cele în care acest mecanism nu mai funcționează și nu poate corecta perechile de baze nepotrivite din ADN. Aceasta duce la o modificare genetică numită instabilitate microsatelitară înaltă (MSI-H). Astfel de tumori tind, în general, să fie mai agresive și mai sensibile la sistemul imunitar, putând răspunde mai bine la imunoterapie.

Tumorile pMMR (Mismatch Repair-proficient) sunt cele în care mecanismul MMR funcționează corect și poate repara perechile de baze nepotrivite. Aceste tumori sunt numite stabile microsatelitar (MSS) și tind să aibă un răspuns imun mai redus. De aceea, este important să înțelegem cum funcționează imunoterapia în acest tip de tumori.

Reacțiile adverse înregistrate în studiul RUBY

Reacțiile adverse apărute la cel puțin 20% dintre pacientele care au primit dostarlimab au inclus anemie, creșterea creatininei, neuropatie periferică, scăderea numărului de leucocite, oboseală, greață, alopecie (căderea părului), număr scăzut de trombocite, creșterea glicemiei, limfopenie, neutropenie, rezultate anormale ale testelor hepatice, artralgii, erupții cutanate, constipație, diaree, scăderea albuminei, dureri abdominale, dispnee, scăderea apetitului, creșterea amilazei, infecții urinare și vărsături. În cazul dostarlimabului, reacțiile adverse mediate imun au fost similare celor raportate anterior.

Doza de dostarlimab este de 500 mg la fiecare 3 săptămâni, timp de șase cicluri, înaintea carboplatinei și paclitaxelului dacă se administrează în aceeași zi, urmată de 1000 mg în monoterapie la fiecare 6 săptămâni, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă ori timp de cel mult 3 ani.