Dostarlimab erhält FDA-Zulassung bei Gebärmutterkrebs unabhängig vom dMMR-Status

Am 1. August 2024 ließ die FDA, die US-Arzneimittelbehörde, die Immuntherapie Dostarlimab (Jemperli, GSK) zusammen mit Carboplatin und Paclitaxel, gefolgt von Dostarlimab als Monotherapie, für Erwachsene mit primär fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom zu.

Am 31. Juli 2023 war Dostarlimab bereits zusammen mit Carboplatin und Paclitaxel, gefolgt von einer Dostarlimab-Monotherapie, bei fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) zugelassen worden.

Zuvor hatte Pembrolizumab (Keytruda) am 17. Juni 2024 die FDA-Zulassung für Patienten in derselben Situation erhalten. Diese beruhte jedoch auf Ergebnissen zum progressionsfreien Überleben und nicht zum Gesamtüberleben.

Bedeutung des Endometriumkarzinoms

Das Endometriumkarzinom ist die häufigste Form von Gebärmutterkrebs und gehört zu den häufigsten gynäkologischen Krebserkrankungen. Es beginnt in der inneren Gebärmutterschicht, dem Endometrium, und tritt meist bei Frauen nach der Menopause auf.

Das Endometriumkarzinom ist eine der wenigen Krebsarten, deren Häufigkeit und Sterblichkeit zunehmen. Weltweit ist es bei Frauen die dritthäufigste Krebserkrankung und die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache .

Mehr als die Hälfte der Endometriumkarzinome wird früh diagnostiziert, da sie meist deutliche Symptome wie ungewöhnliche vaginale Blutungen verursachen. Diese veranlassen Frauen häufig, ärztliche Hilfe zu suchen, wodurch eine frühere Diagnose möglich wird. Dennoch werden etwa 25-30% erst im Stadium 3 oder 4 diagnostiziert . Bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Endometriumkarzinom hat sich die Überlebensrate in den letzten 40 Jahren kaum verändert. Dies hängt mit begrenzten Fortschritten bei systemischen Therapien zusammen.

FDA-Zulassung auf Grundlage der RUBY-Studie

Die nach vorrangiger Prüfung erteilte erweiterte Zulassung beruhte auf Wirksamkeit und Sicherheit in der randomisierten, kontrollierten, multizentrischen RUBY-Studie. Darin wurden 494 Patienten zufällig dem Dostarlimab-Schema oder Placebo zusammen mit Carboplatin und Paclitaxel, gefolgt von Placebo, zugeteilt.

Einzige Therapie mit Gesamtüberlebensvorteil in der gesamten Patientengruppe

Beim Vergleich von Immuntherapie plus Chemotherapie mit Placebo plus Chemotherapie in der gesamten Studienpopulation beobachteten die Forschenden eine signifikante Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens . Es betrug 44,6 Monate gegenüber 28,2 Monaten (Hazard Ratio [HR] 0,69).

Das mediane progressionsfreie Überleben war im Behandlungsarm gegenüber Placebo ebenfalls signifikant besser: 11,8 Monate gegenüber 7,9 Monaten (HR 0,64).

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Dies ist das einzige immuntherapiehaltige Schema, das in der gesamten Patientengruppe unabhängig vom dMMR-Status einen Gesamtüberlebensvorteil gezeigt hat. Das bedeutet einen wesentlichen Fortschritt bei der Behandlung von Gebärmutterkrebs.

In RUBY waren 24% der Patienten mit Endometriumkarzinom dMMR-positiv.

Was bedeuten dMMR und pMMR?

dMMR und pMMR beschreiben DNA-Reparaturmechanismen in den Tumoren von Patienten mit Endometriumkarzinom. MMR steht für „Mismatch Repair“, einen Mechanismus zur Korrektur falsch gepaarter DNA-Basen.

dMMR-Tumoren (Mismatch Repair-deficient) haben die Funktion dieses Mechanismus verloren und können Fehlpaarungen in der DNA nicht korrigieren. Dies führt zu einer als hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) bezeichneten genetischen Veränderung. Diese Tumoren neigen im Allgemeinen zu höherer Aggressivität und sind empfindlicher gegenüber dem Immunsystem, weshalb sie besser auf Immuntherapie ansprechen können.

pMMR-Tumoren (Mismatch Repair-proficient) verfügen dagegen über eine funktionsfähige MMR-Reparatur und können DNA-Fehlpaarungen korrigieren. Sie werden als mikrosatellitenstabil (MSS) bezeichnet und lösen tendenziell eine schwächere Immunantwort aus. Deshalb ist es wichtig zu verstehen, wie Immuntherapie bei ihnen wirkt.

In RUBY erfasste Nebenwirkungen

Bei mindestens 20% der mit Dostarlimab behandelten Patienten traten folgende unerwünschte Reaktionen auf: Anämie, erhöhtes Kreatinin, periphere Neuropathie, verringerte Zahl weißer Blutkörperchen, Müdigkeit, Übelkeit, Alopezie beziehungsweise Haarausfall, niedrige Thrombozytenzahl, erhöhte Glukosewerte, Lymphopenie, Neutropenie, abnorme Leberfunktionstests, Arthralgie, Hautausschlag, Verstopfung, Durchfall, erniedrigtes Albumin, Bauchschmerzen, Dyspnoe, Appetitminderung, erhöhte Amylasewerte, Harnwegsinfektion und Erbrechen. Die unter Dostarlimab beobachteten immunvermittelten unerwünschten Reaktionen ähnelten früheren Berichten.

Die Dostarlimab-Dosis beträgt für sechs Zyklen 500 mg alle 3 Wochen, bei Verabreichung am selben Tag vor Carboplatin und Paclitaxel. Anschließend werden 1000 mg alle 6 Wochen als Monotherapie gegeben, bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität beziehungsweise für bis zu 3 Jahre.