Pembrolizumab und Chemotherapie – Biomarkerunabhängige FDA-Zulassung bei Gebärmutterkrebs

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA genehmigte am 17. Juni 2024 für erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom Pembrolizumab (Keytruda, Merck) in Kombination mit Chemotherapie, gefolgt von Pembrolizumab als Monotherapie.

Zuvor galt diese Zulassung nur für etwa 30% der Endometriumkarzinome, nämlich für Patienten mit dMMR als molekularem Subtyp.

Eine biomarkerunabhängige FDA-Zulassung bedeutet, dass die Behandlung unabhängig vom Vorliegen eines bestimmten Biomarkers, beispielsweise dMMR, bei allen Patienten eingesetzt werden kann. In diesem Fall ist die Kombination aus Pembrolizumab und Chemotherapie für alle Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom zugelassen. Die Behandlung ist damit nicht mehr auf den molekularen dMMR-Subtyp beschränkt.

Die zulassungsrelevante Studie: KEYNOTE-868/NRG-GY018

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie KEYNOTE-868/NRG-GY018 untersucht. Sie umfasste 810 Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom und zwei getrennte Patientengruppen:

• Den dMMR-Arm (Mismatch Repair-deficient) und
• den pMMR-Arm (Mismatch Repair-proficient).

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt:

1. Pembrolizumab-Arm: Alle 3 Wochen 200 mg Pembrolizumab zusammen mit 175 mg/m² Paclitaxel und Carboplatin mit einer AUC von 5 mg/mL/min über 6 Chemotherapiezyklen, anschließend alle 6 Wochen 400 mg Pembrolizumab für bis zu 14 Zyklen.
2. Placebo-Arm: Alle 3 Wochen Placebo zusammen mit 175 mg/m² Paclitaxel und Carboplatin mit einer AUC von 5 mg/mL/min über 6 Chemotherapiezyklen, anschließend alle 6 Wochen Placebo für bis zu 14 Zyklen.

Die Randomisierung wurde nach MMR-Status, ECOG-Performance-Status (0 oder 1 gegenüber 2) und vorheriger adjuvanter Chemotherapie stratifiziert.

Wirksamkeitsergebnisse

Der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt war das von den Prüfärzten anhand der RECIST-1.1-Kriterien bewertete progressionsfreie Überleben (PFS).

• dMMR-Kohorte: Unter Pembrolizumab plus Chemotherapie wurde das mediane PFS nicht erreicht (NR) (95% CI: 30,7, NR), während es unter Placebo plus Chemotherapie 6,5 Monate betrug (95% CI: 6,4, 8,7; HR: 0,30 [95% CI: 0,19, 0,48]; p-Wert <0,0001).
• pMMR-Kohorte: Unter Pembrolizumab plus Chemotherapie betrug das mediane PFS 11,1 Monate (95% CI: 8,7, 13,5), unter Placebo plus Chemotherapie dagegen 8,5 Monate (95% CI: 7,2, 8,8; HR: 0,60 [95% CI: 0,46, 0,78; p-Wert <0,0001]).

Nebenwirkungen

Die mit Pembrolizumab und Chemotherapie verbundenen Nebenwirkungen entsprechen im Allgemeinen den bereits für Pembrolizumab oder Chemotherapie berichteten. Allerdings wurde eine höhere Häufigkeit von Hautausschlägen beobachtet.

Empfohlene Dosierung von Pembrolizumab

• Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 30 kg: Alle 3 Wochen 200 mg oder alle 6 Wochen 400 mg Pembrolizumab.
• Behandlungsdauer: Bis zur Krankheitsprogression, zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu einer Behandlungsdauer von 24 Monaten.

Diese neue Behandlungsoption stellt einen wichtigen Fortschritt für Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom dar und hat das Potenzial, ihre Lebenszeit und Lebensqualität zu verbessern.