Enhertu في طريقه ليصبح علاج الخط الأول لسرطان الثدي النقيلي منخفض HER2

HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) بروتين يحفز نمو الخلايا وانقسامها. وسرطان الثدي الإيجابي لـ HER2 نوع من السرطان يُنتَج فيه هذا البروتين بكميات مفرطة. وفي 1998 كان تراستوزوماب (Herceptin) أول علاج يحصل على موافقة FDA لسرطان الثدي الإيجابي لـ HER2. وشكلت هذه الموافقة نقطة تحول في علاجات السرطان الموجهة لأهداف جزيئية وفي علاج سرطان الثدي الإيجابي لـ HER2، وغيرت مصير هذا النوع من السرطان. ومنذ ذلك الحين طُورت أدوية عديدة موجهة إلى HER2 وأحدثت ثورة في علاج سرطان الثدي.

من أحدث أمثلة هذه العلاجات الموجهة ذات البنية ثنائية النوعية تراستوزوماب ديروكستيكان (T-DXd، واسمه التجاري Enhertu) . ويلفت T-DXd الانتباه بفعاليته ليس لدى المرضى الإيجابيين لـ HER2 فقط، بل أيضًا في المرض منخفض الإيجابية لـ HER2. وفي هذا المقال سنبحث كيف برز هذا العلاج الواعد لسرطان الثدي النقيلي منخفض HER2 كعلاج خط أول من خلال الأبحاث.

عند فحص نسيج سرطان الثدي تحت المجهر بواسطة اختصاصي علم الأمراض، تُحدد حالة HER2 للورم بصبغات كيميائية نسيجية مناعية خاصة (İHK). وبحسب نهجنا الذي أصبح تقليديًا، تكون نتائج صبغات İHK كما يلي؛

• 0 HER2 «سلبي»
• 1+ حالة HER2 «إيجابية منخفضة»= «سلبية»،
• 2+ حالة HER2 «إيجابية مشتبهة»، وفي هذه الحالة يجب فحص HER2 باختبار FISH للتأكيد. وعندما تكون نتيجة FISH إيجابية أو سلبية، تُحدد الحالة النهائية للورم من حيث HER2. 
• 3+ حالة HER2 تُعد «إيجابية».

قبل Enhertu، نتيجة HER2 «إيجابية منخفضة» التي تكون (İHK 1+، İHK 2+ / FISH سلبي) لدى مرضى سرطان الثدي، لم يكن يُعطى معها علاج موجه إلى HER2. لكن الأبحاث السريرية أظهرت فعالية Enhertu في سرطان الثدي منخفض HER2. والمرضى الذين تُصنَّف أورامهم بأنها منخفضة HER2، يشكلون %50 من جميع مرضى سرطان الثدي ، ولذلك يُعد هذا تطورًا مهمًا جدًا.

T-DXd: علاج فعال لسرطان الثدي النقيلي منخفض HER2

يقدم تراستوزوماب ديروكستيكان (T-DXd، الاسم التجاري Enhertu)، وهو مقترن جسم مضاد بدواء، لدى مرضى سرطان الثدي النقيلي منخفض HER2، مدة إضافية قدرها 5 أشهر مقارنةً بالعلاج الكيميائي من البقاء دون تقدم (مدة البقاء (PFS) ، وبذلك يبرز كعلاج خط أول فعال.

في 2022 أظهرت نتائج دراسة DESTINY-Breast04 أن T-DXd علاج كيميائي فعال في الخط الثاني لمرضى سرطان الثدي النقيلي منخفض HER2، وقد موافقة FDA في أغسطس 2022 ذلك.

هذا العام في الاجتماع السنوي ASCO 2024 ، أظهرت النتائج الجديدة المرتقبة لدراسة المرحلة 3 DESTINY-Breast06 أن T-DXd قد يتولى دورًا أبكر في تسلسل علاج السرطانات منخفضة HER2، فضلًا عن تقديمه فائدة لمجموعة من المرضى تُعرَّف بأنها HER2 شديد الانخفاض . ولدى هؤلاء المرضى سرطانات ذات تعبير HER2 لا يمكن رصده بالاختبارات الحالية إلا بدرجة طفيفة.

تفاصيل دراسة DESTINY-Breast06

عرض نتائج دراسة DESTINY-Breast06 الدكتور Giuseppe Curigliano من جامعة ميلانو والمعهد الأوروبي للأورام. وقسّم Dr. Curigliano وزملاؤه عشوائيًا مرضى سرطان الثدي النقيلي البالغ عددهم 866 إلى مجموعتين:

• تلقى 436 مريضًا T-DXd وريديًا، و
• تلقى 430 مريضًا علاجًا كيميائيًا اختاره الباحث من كابيسيتابين أو ناب-باكليتاكسيل أو باكليتاكسيل.

اختار الباحثون كابيسيتابين بنسبة %60.

صُنّف معظم المرضى ضمن HER2 المنخفض (الكيمياء النسيجية المناعية 1+ أو 2+)، بينما صنّف الباحثون 153 مريضًا ضمن HER2 شديد الانخفاض (IHK 0 مع تصبغ الغشاء أو أقل من IHK 1+).

كان المرضى المدرجون في الدراسة ممن تقدم مرضهم مع العلاج الهرموني أو مع العلاج الموجه المصاحب له.

تراوح العمر الوسيط للمرضى بين 57 و58، ولم يتلقَّ أي منهم علاجًا كيميائيًا في حالة سرطان الثدي النقيلي.

النتائج

• وسيط البقاء دون تقدم (مجموعة HER2 المنخفض):

  • علاج T-DXd: 13.2 شهرًا
  • مجموعة العلاج الكيميائي: 8.1 أشهر
  • نسبة المخاطر (HR): 0.62
  • فاصل الثقة (%95 GA): 0.51-0.74
  • قيمة P: < .0001

• مجموعة المرضى كاملة (بما فيها مرضى HER2 شديد الانخفاض):

  • نسبة المخاطر (HR): 0.63
  • فاصل الثقة (%95 GA): 0.53-0.75
  • قيمة P: < .0001

• البقاء الكلي:

  • لم يمكن تقييمه لأن البيانات الكاملة للدراسة لم تكن متاحة بعد.
  • لكن الاتجاهات تشير إلى تفوق T-DXd.

• معدلات استجابة الورم:

  • المعالجون بـ T-DXd: %57
  • المعالجون بالعلاج الكيميائي القياسي: %31

• فعالية T-DXd:

  • أظهر T-DXd فعاليته لدى المرضى منخفضي HER2 وشديدي انخفاض HER2 معًا.
  • سيكون تحديد أدنى مستوى من تعبير HER2 يمكن معه الاستفادة من علاج T-DXd في سرطانات الثدي النقيلية مهمًا للغاية مستقبلًا.

كانت الآثار الجانبية الخطيرة المرتبطة بالعلاج أكثر شيوعًا لدى المرضى المعالجين بـ T-DXd؛ إذ أصيب %11 منهم بمرض رئوي خلالي مرتبط بالدواء ، وتوفي ثلاثة مرضى بسببه. وفي مجموعة T-DXd توفي خمسة مرضى بسبب آثار جانبية مرتبطة بالعلاج، بينما لم تحدث وفيات بسبب آثار جانبية مرتبطة بالعلاج في مجموعة العلاج الكيميائي القياسي. وإجمالًا توفي 11 مريضًا في مجموعة T-DXd وستة مرضى في مجموعة العلاج الكيميائي.

ما معنى ذلك عمليًا؟

تشير بيانات DESTINY-Breast06 إلى ضرورة إعادة التفكير في تعبير HER2. فحتى المستويات المنخفضة جدًا من تعبير HER2 مهمة، ويمكن استخدامها لتحسين علاج مرضانا. لكن T-DXd قد لا يكون الخيار الأول الملائم لجميع المرضى، وخصوصًا بالنظر إلى مخاوف السلامة المتعلقة بـ T-DXd. ولأن بيانات البقاء الكلي وجودة الحياة ما زالت ناقصة، سيضطر أطباء الأورام إلى تحديد من ينبغي أن يتلقى T-DXd في الخط الأول على أساس كل حالة.

بالنسبة إلى المرضى المصابين بمرض نقيلي مصحوب بأعراض ويحتاجون إلى استجابة لتخفيف هذه الأعراض، والذين يُعتقد أن العلاج الكيميائي لن يعمل جيدًا لديهم، مثل أصحاب الفاصل القصير حتى النكس بعد العلاج الكيميائي المساعد، فإن استخدام T-DXd في الخط الأول منطقي للاستفادة من معدل استجابة أعلى بكثير مقارنةً بالعلاج الكيميائي. أما لدى المرضى دون أعراض وبعبء مرضي منخفض، فيبدو منطقيًا جدًا استخدام كابيسيتابين، وهو علاج كيميائي جيد التحمل، في الخط الأول، ثم استخدام T-DXd في الخط الثاني.

ستكون تفضيلات المرضى مهمة أيضًا لتحديد ما إذا كان T-DXd خيار خط أول. ورغم أن النتائج الأخيرة تعزز السمية المعروفة لـ T-DXd، فإن كابيسيتابين، أحد خيارات العلاج الكيميائي في ذراع الدراسة الضابطة، علاج يفضله معظم أطباء سرطان الثدي بسبب فعاليته وإعطائه فمويًا وتحمله الجيد وعدم تسببه بتساقط الشعر.

دراسات أخرى: DESTINY-Breast07 وDESTINY Breast09

أجرى دراسة DESTINY-Breast07 الدكتور Fabrice Andre وفريقه من Université Paris-Saclay في فرنسا. وهذه الدراسة تقيس السلامة ومدى تحمل المرضى للأدوية. وقدم Dr. Andre وفريقه النتائج الأولى لمقارنة استخدام T-DXd منفردًا (علاج أحادي) مع استخدام T-DXd وبيرتوزوماب معًا (علاج مركب)، لدى مرضى سرطان الثدي النقيلي ذوي المستويات المرتفعة من بروتين HER2 (IHK 3+).

العلاج القياسي الحالي: بحسب نتائج دراسة CLEOPATRA في 2015، فإن العلاج القياسي الحالي في الخط الأول هو بيرتوزوماب وتراستوزوماب مع دوسيتاكسيل. ويُعتمد T-DXd حاليًا كعلاج خط ثانٍ.

تفاصيل الدراسة: قسم Dr. Andre وفريقه المرضى عشوائيًا إلى مجموعتين: 75 مريضًا باستخدام T-DXd منفردًا، و50 مريضًا باستخدام T-DXd مع بيرتوزوماب. وبلغت مدة المتابعة الوسيطة 2 سنة.

نتائج العلاج:

• البقاء دون تقدم:
  • الجمع بين T-DXd وبيرتوزوماب: %89 (معدل البقاء دون تقدم المرض لمدة 1 سنة)
  • T-DXd منفردًا: %80
• معدلات استجابة الورم:
  • العلاج المركب: %84 (استجابة كاملة لدى %20 من المرضى)
  • العلاج الأحادي: %76 (استجابة كاملة لدى %8 من المرضى)

الآثار الجانبية: شوهدت آثار جانبية بمعدلات مرتفعة في كلتا المجموعتين:

• لدى %9 من مرضى مجموعة العلاج الأحادي
• شوهد مرض رئوي خلالي لدى %14 من مرضى مجموعة العلاج المركب. لكن لم تحدث وفيات مرتبطة بالعلاج في هذه الدراسة.

الدراسات المستقبلية: ستقارن الدراسة التالية المسماة DESTINY Breast09 بين العلاج الأحادي بـ T-DXd والعلاج المركب من جهة، والعلاج القياسي من جهة أخرى.

في الختام يكتسب T-DXd أهمية متزايدة بسرعة في علاج سرطان الثدي والأورام الصلبة الأخرى. وقد أظهرت نتائج DESTINY-Breast06 إمكانية استخدام T-DXd في مرحلة أبكر من علاج سرطان الثدي النقيلي. ويتيح ذلك تقديم T-DXd كخيار العلاج الكيميائي الأول بدلًا من العديد من الخيارات العلاجية التقليدية. وتدعم النتائج فعالية هذا الدواء الخاص، وكذلك كون مقترنات الأجسام المضادة بالأدوية طريقة شديدة الفعالية في علاج السرطان.