حصول Trastuzumab Deruxtecan على موافقة FDA لجميع السرطانات الإيجابية لـ HER2

في 5 أبريل 2024، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) موافقة معجّلة على دواء Enhertu (شركة Daiichi Sankyo اليابانية)، الذي مادته الفعالة fam-trastuzumab deruxtecan-nxki، للمرضى البالغين المصابين بأورام صلبة إيجابية لـ HER2 ‏(IHK3+) غير قابلة للاستئصال الجراحي أو نقيلية، والذين تلقوا سابقًا علاجًا جهازيًا وليس لديهم خيار علاجي بديل مُرضٍ.

ما العلاج المستقل عن منشأ الورم؟

تُعرّف المناهج المستقلة عن منشأ الورم بأنها علاجات تستهدف الخصائص الوراثية للورم بصرف النظر عن النسيج أو العضو الذي نشأ منه السرطان. وتُعد هذه المناهج تطورًا ثوريًا في علم الأورام. وفي حين تركز علاجات السرطان التقليدية عادة على نوع السرطان ومنشئه، تستهدف العلاجات المستقلة عن منشأ الورم الخصائص الوراثية للسرطان بدلًا من مكانه. وتهدف هذه الاستراتيجية إلى علاج الأورام التي لديها مؤشرات بيولوجية معينة، بغض النظر عن موضعها في الجسم.

بدأت أول موافقة مستقلة عن منشأ الورم في 2017، للأورام التي تُظهر ارتفاع عدم استقرار السواتل الدقيقة (MSI-H) أو عوز إصلاح عدم التطابق (dMMR) باستخدام pembrolizumab ‏(Keytruda). ومنذ ذلك الحين، أُحرز تقدم مهم في هذا المجال.

حاليًا،

1. MSI-H/dMMR: pembrolizumab ‏(Keytruda) لـ MSI-H/dMMR. dostarlimab ‏(Jemperli) لـ dMMR فقط
2. اندماجات جين NTRK: Larotrectinib ‏(Vitrakvi) وentrectinib ‏(Rozlytrek) 
3. ارتفاع عبء الطفرات الورمية (TMB-H): Pembrolizumab ‏(Keytruda)
4. طفرات BRAF: Dabrafenib ‏(Tafinlar) وtrametinib ‏(Mekinist)
5. اندماجات RET: Selpercatinib ‏(Retevmo)
6. إيجابي لـ HER2 ‏(IHK3+): Fam-trastuzumab deruxtecan ‏(Enhertu)

وبذلك، توجد علاجات معتمدة من FDA تقابل 6 مؤشرات حيوية مختلفة مستقلة عن منشأ الورم وهي متاحة.

كيف تعمل آلية تأثير Trastuzumab Deruxtecan؟

Enhertu، واسمه العلمي trastuzumab deruxtecan، مقترن جسم مضاد بدواء (ADC= antibody drug conjugates). وتعمل آلية هذا الدواء بالجمع بين مكونين مهمين: جسم مضاد ودواء للعلاج الكيميائي. والجسم المضاد نوعي للخلايا السرطانية التي تُعبّر عن بروتين HER2 بمستوى مرتفع، ويرتبط بهذه الخلايا بصورة موجهة. ويتيح هذا الارتباط توجيه الدواء مباشرة إلى الخلايا السرطانية.

دواء العلاج الكيميائي الموجود في Enhertu مثبط للتوبويزوميراز. وعندما يحمل الجسم المضاد Enhertu إلى الخلايا السرطانية التي تُعبّر عن HER2 بمستوى مرتفع، يُطلَق دواء العلاج الكيميائي داخل الخلية. ويضر هذا الدواء DNA الخلايا السرطانية فيمنع نموها وتكاثرها. كذلك، قد يسبب هذا الدواء موت الخلايا، مما يؤدي إلى تقلص الورم أو تباطئه.

أصبحت مقترنات الأجسام المضادة بالأدوية والعلاجات المستقلة عن منشأ الورم كلتاهما جزءًا مهمًا من المناهج الشخصية في علاج السرطان.

تغيرات HER2 وأهميتها في السرطان

تتكون عائلة HER (مستقبل عامل نمو البشرة البشري) من مستقبلات كيناز التيروزين التي تؤثر في مسارات إشارات مهمة تنظم نمو الخلايا وتمايزها وبقاءها. وتؤدي هذه العائلة دورًا محوريًا خصوصًا في تطور السرطان وتقدمه. وقد يؤدي فرط التعبير عن HER2، وهو من أكثر أفراد عائلة HER دراسة، في بعض أنواع السرطان إلى انقسام الخلايا ونموها بصورة غير مضبوطة. ويُعد HER2 جزيئًا مستهدفًا مهمًا في مجموعة من أنواع السرطان، ولا سيما سرطان الثدي وسرطان الرئة.

موافقة FDA التي جاءت عبر 3 دراسات

فعالية Enhertu، لدى المصابين بأورام صلبة إيجابية لـ HER2 ‏(IHK 3+) غير قابلة للاستئصال الجراحي أو نقيلية، الذين تلقوا علاجًا سابقًا، لدى 192 مريضًا بالغًا قُيّمت.

سُجّل المرضى في إحدى ثلاث تجارب متعددة المراكز:

• DESTINY-PanTumor02 (سجّلت جميع الأورام الصلبة)،
• DESTINY-Lung01 (سرطان الرئة)، و
• DESTINY-CRC02 (سرطان القولون والمستقيم).

استبعدت هذه التجارب الثلاث المرضى الذين يحتاجون إلى العلاج بالستيرويدات أو لديهم مرض رئوي خلالي/التهاب رئوي عند الفحص، ولديهم تاريخ مرض قلبي مهم سريريًا. كذلك، لم يُدرج المرضى ذوو النقائل الدماغية النشطة أو حالة الأداء ECOG ‏>1.

أُعطي العلاج حتى تقدم المرض أو فقدان الحياة أو سحب المريض موافقته على التجربة أو حدوث سمية غير مقبولة.

كان مقياس نتيجة الفعالية الرئيسي في التجارب الثلاث المؤكَّد معدل الاستجابة الموضوعية (ORR)، وكانت مدة الاستجابة (DOR) نتيجة فعالية إضافية. وقُيّمت جميع النتائج بواسطة المراجعة المركزية المستقلة (ICR) وفق RECIST v1.1.

• في DESTINY-PanTumor02، معدل الاستجابة الموضوعية %51.4 (95% CI: 41.7, 61.0)، وكانت مدة الاستجابة الوسيطة 19.4 شهرًا (المدى 1.3, 27.9+).
• في DESTINY-Lung01، بلغ ORR %52.9 (95% CI: 27.8, 77.0)، وكانت مدة الاستجابة الوسيطة 6.9 أشهر (المدى 4.0, 11.7+).
• في DESTINY-CRC02، معدل الاستجابة الوسيط %46.9 (95% CI: 34.3, 59.8)، وكانت مدة الاستجابة الوسيطة 5.5 أشهر (المدى 1.3+, 9.7+).

كانت التفاعلات الضارة الأكثر شيوعًا (≥%20)، بما فيها الاضطرابات المختبرية، انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء، والغثيان، وانخفاض الهيموغلوبين، وانخفاض عدد العدلات، والتعب، وانخفاض عدد اللمفاويات، وانخفاض عدد الصفائح، وارتفاع ناقلة أمين الأسبارتات (AST)، وارتفاع ناقلة أمين الألانين (ALT)، وارتفاع الفوسفاتاز القلوية في الدم (ALP)، والقيء، وانخفاض الشهية، وتساقط الشعر، والإسهال، وانخفاض بوتاسيوم الدم، والإمساك، وانخفاض الصوديوم (Na)، والتهاب الفم، وعدوى الجهاز التنفسي العلوي. وتتضمن معلومات وصف الدواء تحذيرًا داخل إطار ينبه المتخصصين الصحيين إلى خطر المرض الرئوي الخلالي والسمية الجنينية.

الجرعة الموصى بها من fam-trastuzumab deruxtecan-nxki لهذا الاستطباب هي كل 3 أسابيع (دورة مدتها 21 يومًا)، بالتسريب الوريدي، بجرعة 5.4 mg/kg حتى تقدم المرض أو حدوث سمية غير مقبولة.

اعتُمد هذا الاستطباب المستقل عن منشأ الورم بموجب الموافقة المعجّلة استنادًا إلى معدل الاستجابة الموضوعية ومدة الاستجابة. وقد يعتمد استمرار الموافقة على هذا الاستطباب على تأكيد الفائدة السريرية وتحديدها في التجربة أو التجارب التأكيدية.

الخلاصة

تشير الموافقة المعجّلة التي منحتها FDA لدواء Enhertu، الذي اسم مادته الفعالة الكامل "fam-trastuzumab deruxtecan-nxki"، إلى نقطة تحول مهمة في علاج السرطان. وتوفر هذه الموافقة بارقة أمل جديدة لمرضى الأورام الصلبة الإيجابية لـ HER2 ‏(IHK3+) الذين خياراتهم العلاجية محدودة، والذين تلقوا سابقًا علاجًا جهازيًا ولكن لم يستجيبوا له بما يكفي. وبوجه خاص، يصبح HER2 بهذه الموافقة مؤشرًا حيويًا حاسمًا في قرارات العلاج، بصرف النظر عن نوع الورم (مستقلًا عن منشأ الورم). وتمثل هذه الموافقة سابقة للمرضى الذين لم يُحددوا استنادًا إلى نتائج الفحوص الجينومية، بل باختبار HER2 الموضعي (3+ باستخدام IHK) على أنهم إيجابيون.