Trastuzumab derukstekan bütün HER2-müsbət xərçənglər üçün FDA təsdiqi aldı

5 aprel 2024-cü ildə ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) əvvəllər sistemik müalicə almış və qənaətbəxş alternativ müalicə seçimi olmayan, əməliyyatla çıxarıla bilməyən və ya metastatik HER2-müsbət (IHK3+) solid şişləri olan yetkin xəstələr üçün fam-trastuzumab derukstekan-nxki təsiredici maddəli Enhertu (Yaponiyanın Daiichi Sankyo şirkəti) adlı dərmana sürətləndirilmiş təsdiq verdi.

Şiş-aqnostik müalicə nədir?

Şiş-aqnostik yanaşmalar xərçəngin yarandığı toxuma və ya orqanı nəzərə almadan şişin genetik xüsusiyyətlərini hədəfləyən müalicələr kimi müəyyən edilir. Şiş-aqnostik yanaşmalar onkologiyada inqilabi inkişaf kimi qəbul olunur. Ənənəvi xərçəng müalicələri adətən xərçəngin növünə və mənşəyinə yönəldiyi halda, şiş-aqnostik müalicələr onun yerinə deyil, genetik xüsusiyyətlərinə yönəlir. Bu strategiya müəyyən bioloji markerlərə malik şişləri bədəndəki yerləşməsindən asılı olmayaraq müalicə etməyi hədəfləyir.

İlk şiş-aqnostik təsdiq 2017-ci ildə yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI-H) və ya uyğunsuzluqların təmiri çatışmazlığı (dMMR) göstərən şişlər üçün pembrolizumab (Keytruda) ilə başlayıb. O vaxtdan bu sahədə mühüm irəliləyişlər əldə edilib.

Hazırda

1. MSI-H/dMMR: MSI-H/dMMR üçün pembrolizumab (Keytruda). Yalnız dMMR üçün dostarlimab (Jemperli)
2. NTRK gen birləşmələri: Larotektinib (Vitrakvi) və entrektnib (Rozlytrek) 
3. Yüksək şiş mutasiya yükü (TMB-H): Pembrolizumab (Keytruda)
4. BRAF mutasiyaları: Dabrafenib (Tafinlar) və trametinib (Mekinist)
5. RET birləşmələri: Selperkatinib (Retevmo)
6. HER2-müsbət (IHK3+): Fam-trastuzumab derukstekan (Enhertu)

Beləliklə, uyğun FDA təsdiqli müalicələri olan 6 fərqli şiş-aqnostik biomarker mövcuddur.

Trastuzumab Deruxtecan necə təsir göstərir?

Enhertu, elmi adı ilə trastuzumab deruxtecan, anticisim-dərman konyuqatıdır (ADC= antibody drug conjugates). Bu dərmanın təsir mexanizmi iki mühüm komponenti birləşdirir: anticisim və kimyaterapiya dərmanı. Anticisim HER2 zülalını yüksək səviyyədə ifadə edən xərçəng hüceyrələrinə spesifikdir və hədəfli şəkildə bu hüceyrələrə bağlanır. Bu bağlanma dərmanın birbaşa xərçəng hüceyrələrinə yönəldilməsini təmin edir.

Enhertunun tərkibindəki kimyaterapiya dərmanı topoizomeraza inhibitorudur. Anticisim Enhertunu HER2-ni yüksək səviyyədə ifadə edən xərçəng hüceyrələrinə daşıdıqda kimyaterapiya dərmanı hüceyrə daxilinə buraxılır. Bu dərman xərçəng hüceyrələrinin DNA-sını zədələyərək böyümə və çoxalmalarına mane olur. Həmçinin hüceyrə ölümünə səbəb olaraq şişin kiçilməsinə və ya inkişafının yavaşımasına gətirib çıxara bilər.

Həm anticisim-dərman konyuqatları, həm də şiş-aqnostik müalicələr xərçəng müalicəsində fərdiləşdirilmiş yanaşmaların mühüm hissəsinə çevrilib.

HER2 dəyişiklikləri və xərçəngdə əhəmiyyəti

HER (İnsan Epidermal Böyümə Faktoru Reseptoru) ailəsi hüceyrənin böyüməsini, diferensiasiyasını və sağqalmasını tənzimləyən mühüm siqnal yollarına təsir göstərən reseptor tirozin kinazalardan ibarətdir. Bu ailə xüsusilə xərçəngin yaranması və irəliləməsində mərkəzi rol oynayır. HER ailəsinin ən çox araşdırılan üzvlərindən olan HER2 bəzi xərçəng növlərində həddən artıq ifadə edildikdə (overekspressiya) hüceyrələrin nəzarətsiz bölünüb böyüməsinə səbəb ola bilər. HER2 xüsusilə süd vəzi və ağciyər xərçəngi daxil olmaqla bir sıra xərçəng növlərində mühüm hədəf molekuldur.

3 tədqiqatla gələn FDA təsdiqi

Enhertunun effektivliyi əvvəllər müalicə almış, əməliyyatla çıxarıla bilməyən və ya metastatik HER2-müsbət (IHK 3+) solid şişləri olan 192 yetkin xəstədə qiymətləndirilib.

Xəstələr üç çoxmərkəzli sınaqdan birinə daxil edilib:

• DESTINY-PanTumor02 (bütün solid şişləri daxil edib),
• DESTINY-Lung01 (ağciyər xərçəngi) və
• DESTINY-CRC02 (kolorektal xərçəng).

Bu üç sınaq steroidlə müalicə tələb edən və ya skrininq zamanı interstisial ağciyər xəstəliyi/pnevmoniti olan, eləcə də klinik əhəmiyyətli ürək xəstəliyi tarixçəsi olan xəstələri xaric edib. Həmçinin aktiv beyin metastazı və ya ECOG performans statusu >1 olan xəstələr də daxil edilməyib.

Müalicə xəstəliyin irəliləməsinə, həyat itkisinə, xəstənin sınaqda iştirak razılığını geri götürməsinə və ya qəbuledilməz toksikliyə qədər verilib.

Hər üç sınaqda əsas effektivlik nəticə ölçüsü təsdiqlənmiş obyektiv cavab göstəricisi (ORR), əlavə effektivlik nəticəsi isə cavab müddəti (DOR) olub. Bütün nəticələr müstəqil mərkəzi qiymətləndirmə (ICR) tərəfindən RECIST v1.1-ə uyğun qiymətləndirilib.

• DESTINY-PanTumor02-də obyektiv cavab göstəricisi 51,4% (95% CI: 41,7, 61,0), median cavab müddəti isə 19,4 ay olub (aralıq 1,3, 27,9+).
• DESTINY-Lung01-də ORR 52,9% (95% CI: 27,8, 77,0), median cavab müddəti isə 6,9 ay olub (aralıq 4,0, 11,7+).
• DESTINY-CRC02-də median cavab göstəricisi 46,9% (95% CI: 34,3, 59,8), median cavab müddəti isə 5,5 ay olub (aralıq 1,3+, 9,7+).

Ən yayğın (≥20%) mənfi reaksiyalar, laborator anormallıqlar da daxil olmaqla, ağ qan hüceyrələrinin sayının azalması, ürəkbulanma, hemoqlobinin azalması, neytrofil sayının azalması, yorğunluq, limfosit sayının azalması, trombosit sayının azalması, aspartat aminotransferaza (AST) artımı, alanin aminotransferaza (ALT) artımı, qanda qələvi fosfataza (ALP) artımı, qusma, iştahasızlıq, alopesiya, ishal, qanda kaliumun azalması, qəbizlik, natriumun (Na) azalması, stomatit və yuxarı tənəffüs yolu infeksiyası olub. Resept məlumatında səhiyyə mütəxəssislərini interstisial ağciyər xəstəliyi və embrion-döl toksikliyi riski barədə xəbərdar edən Çərçivəli Xəbərdarlıq var.

Bu göstəriş üçün tövsiyə edilən fam-trastuzumab derukstekan-nxki dozası xəstəliyin irəliləməsinə və ya qəbuledilməz toksikliyə qədər hər 3 həftədən bir (21 günlük sikl) venadaxili infuziya ilə 5,4 mg/kg-dır.

Bu şiş-aqnostik göstəriş obyektiv cavab göstəricisi və cavab müddəti əsasında sürətləndirilmiş təsdiqlə qəbul edilib. Bu göstərişin təsdiqinin davamı təsdiqləyici sınaq(lar)da klinik faydanın doğrulanmasından və müəyyənləşdirilməsindən asılı ola bilər.

Nəticə

FDA-nın tam təsiredici maddə adı “fam-trastuzumab derukstekan-nxki” olan Enhertu dərmanına sürətləndirilmiş təsdiq verməsi xərçəng müalicəsində mühüm dönüş nöqtəsini göstərir. Bu təsdiq müalicə seçimləri məhdud olan, əvvəllər sistemik müalicə almış, lakin ona yetərli cavab verməmiş HER2-müsbət (IHK3+) solid şiş xəstələri üçün yeni ümid yaradır. Xüsusilə bu təsdiqlə HER2 şiş növündən asılı olmadan (şiş-aqnostik) müalicə qərarlarında müəyyənedici biomarkerə çevrilir. Bu, genomik test nəticələrinə əsaslanmayan, lakin yerli HER2 testi ilə (IHK ilə 3+) müsbət müəyyən edilən xəstələr üçün ilk belə haldır.