Трастузумаб дерукстекан получил одобрение FDA для всех HER2-положительных видов рака

5 апреля 2024 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) предоставило ускоренное одобрение препарату Enhertu японской компании Daiichi Sankyo с действующим веществом фам-трастузумаб дерукстекан-nxki. Оно относится к взрослым с неоперабельными или метастатическими HER2-положительными (ИГХ3+) солидными опухолями, ранее получавшим системное лечение и не имеющим удовлетворительных альтернатив.

Что такое опухоль-агностическая терапия?

Опухоль-агностические подходы — лечение, нацеленное на генетические особенности опухоли независимо от ткани или органа её происхождения. Это считают революционным достижением онкологии. Традиционное лечение обычно ориентируется на тип и происхождение рака, а опухоль-агностическое — на генетику, а не расположение. Стратегия направлена на опухоли с определёнными биомаркерами независимо от их локализации в организме.

Первое опухоль-агностическое одобрение в 2017 году получил пембролизумаб (Keytruda) для опухолей с  высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефицитом репарации ошибочно спаренных оснований (dMMR) . С тех пор в этой области достигнут значительный прогресс.

Сегодня:

1. MSI-H/dMMR: пембролизумаб (Keytruda) для MSI-H/dMMR. Достарлимаб (Jemperli) только для dMMR
2. Слияния гена NTRK: ларотректиниб (Vitrakvi) и энтректиниб (Rozlytrek). 
3. Высокая мутационная нагрузка опухоли (TMB-H): пембролизумаб (Keytruda).
4. Мутации BRAF: дабрафениб (Tafinlar) и траметиниб (Mekinist).
5. Слияния RET: селперкатиниб (Retevmo).
6. HER2-положительный статус (ИГХ3+): фам-трастузумаб дерукстекан (Enhertu).

Таким образом, имеются 6 разных опухоль-агностических биомаркеров , для которых доступны одобренные FDA методы лечения.

Как действует трастузумаб дерукстекан?

Enhertu, научное название трастузумаб дерукстекан, — конъюгат антитела с лекарственным препаратом (ADC = antibody drug conjugates). Его механизм объединяет два важных компонента: антитело и химиопрепарат. Антитело специфично для раковых клеток с высокой экспрессией белка HER2 и целенаправленно связывается с ними, доставляя лекарство непосредственно к опухоли.

Химиопрепарат в составе Enhertu — ингибитор топоизомеразы. Когда антитело доставляет Enhertu к раковым клеткам с высокой экспрессией HER2, химиопрепарат высвобождается внутри клетки, повреждает её ДНК и препятствует росту и размножению. Он также может вызывать гибель клеток, уменьшая опухоль или замедляя её рост.

И конъюгаты антител с лекарственными препаратами, и опухоль-агностическая терапия стали важной частью персонализированного лечения рака.

Изменения HER2 и их значение при раке

Семейство HER — рецепторов эпидермального фактора роста человека — состоит из рецепторных тирозинкиназ, влияющих на важные сигнальные пути роста, дифференцировки и выживания клеток. Оно играет центральную роль в развитии и прогрессировании рака. Один из наиболее изученных представителей, HER2, при избыточной экспрессии в некоторых опухолях может вызывать неконтролируемый рост и деление клеток. HER2 — важная молекулярная мишень при разных опухолях, особенно раке молочной железы и лёгкого.

Одобрение FDA на основании 3 исследований

Эффективность Enhertu при ранее леченных неоперабельных или метастатических HER2-положительных (ИГХ 3+) солидных опухолях оценили у 192 взрослых пациентов.

Пациентов включали в одно из трёх многоцентровых исследований:

• DESTINY-PanTumor02 — включало все солидные опухоли;
• DESTINY-Lung01 — рак лёгкого;
• DESTINY-CRC02 — колоректальный рак.

Из всех трёх исследований исключали пациентов с интерстициальной болезнью лёгких/пневмонитом, требовавшими стероидов, либо имевшимися при скрининге, а также с клинически значимыми сердечными заболеваниями в анамнезе. Не включали и пациентов с активными метастазами в мозг или статусом ECOG >1.

Лечение продолжали до прогрессирования, смерти, отзыва согласия на участие или неприемлемой токсичности.

Основным показателем эффективности во всех трёх исследованиях была подтверждённая частота объективного ответа (ORR), дополнительным — длительность ответа (DOR). Все исходы оценивали независимым центральным пересмотром (ICR) по RECIST v1.1.

• Частота объективного ответа в DESTINY-PanTumor02 составила 51,4% (95% CI: 41,7, 61,0); медиана длительности ответа — 19,4 месяца (диапазон 1,3, 27,9+).
• В DESTINY-Lung01 ORR составила 52,9% (95% CI: 27,8, 77,0); медиана длительности ответа — 6,9 месяца (диапазон 4,0, 11,7+).
• В DESTINY-CRC02 медианная частота ответа составила 46,9% (95% CI: 34,3, 59,8); медиана длительности ответа — 5,5 месяца (диапазон 1,3+, 9,7+).

Наиболее частые нежелательные реакции (≥20%), включая лабораторные отклонения: снижение лейкоцитов, тошнота, снижение гемоглобина, нейтрофилов, усталость, снижение лимфоцитов и тромбоцитов, повышение аспартатаминотрансферазы (AST), аланинаминотрансферазы (ALT) и щелочной фосфатазы крови (ALP), рвота, снижение аппетита, алопеция, диарея, снижение калия, запор, снижение натрия (Na), стоматит и инфекции верхних дыхательных путей. Инструкция содержит выделенное рамкой предупреждение для медицинских специалистов о риске интерстициальной болезни лёгких и эмбриофетальной токсичности.

Рекомендуемая доза фам-трастузумаба дерукстекана-nxki по этому показанию — 5,4 mg/kg внутривенной инфузией каждые 3 недели, то есть 21-дневный цикл, до прогрессирования или неприемлемой токсичности.

Это опухоль-агностическое показание получило ускоренное одобрение на основании частоты объективного ответа и его длительности. Сохранение одобрения может зависеть от подтверждения и уточнения клинической пользы в подтверждающих исследованиях.

Заключение

Ускоренное одобрение FDA препарата Enhertu, полное название действующего вещества которого — «фам-трастузумаб дерукстекан-nxki», обозначает важный рубеж в лечении рака. Оно даёт новую надежду пациентам с HER2-положительными (ИГХ3+) солидными опухолями, ограниченными лечебными возможностями и недостаточным ответом на прежнее системное лечение. HER2 становится биомаркером выбора терапии независимо от типа опухоли, то есть опухоль-агностически. Это первое подобное решение, основанное не на геномных тестах, а на локальном определении положительного HER2 с помощью ИГХ (3+).