FDA-Zulassung für Trastuzumab deruxtecan bei allen HER2-positiven Krebsarten

Am 5. April 2024 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA eine beschleunigte Zulassung für Enhertu mit dem Wirkstoff Fam-Trastuzumab deruxtecan-nxki des japanischen Unternehmens Daiichi Sankyo. Sie gilt für Erwachsene mit nicht resezierbaren oder metastasierten HER2-positiven (IHK3+) soliden Tumoren, die bereits systemisch behandelt wurden und für die keine zufriedenstellende alternative Behandlung verfügbar ist.

Was bedeutet tumoragnostische Behandlung?

Tumoragnostische Ansätze richten sich gegen die genetischen Eigenschaften eines Tumors, unabhängig von dem Gewebe oder Organ, aus dem er hervorgegangen ist. Sie gelten als revolutionäre Entwicklung in der Onkologie. Herkömmliche Krebstherapien orientieren sich meist an Krebsart und Ursprungsort; tumoragnostische Behandlungen zielen dagegen auf genetische Merkmale. Tumoren mit bestimmten Biomarkern sollen dadurch unabhängig von ihrer Lage im Körper behandelt werden.

Die erste tumoragnostische Zulassung erfolgte 2017 für Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder defizienter Mismatch-Reparatur (dMMR) mit Pembrolizumab (Keytruda). Seitdem wurden auf diesem Gebiet wichtige Fortschritte erzielt.

Derzeit gibt es:

1. MSI-H/dMMR: Pembrolizumab (Keytruda) bei MSI-H/dMMR. Dostarlimab (Jemperli) nur bei dMMR
2. NTRK-Genfusionen: Larotektinib (Vitrakvi) und Entrektnib (Rozlytrek) 
3. Hohe Tumormutationslast (TMB-H): Pembrolizumab (Keytruda)
4. BRAF-Mutationen: Dabrafenib (Tafinlar) und Trametinib (Mekinist)
5. RET-Fusionen: Selperkatinib (Retevmo)
6. HER2-positiv (IHK3+): Fam-Trastuzumab deruxtecan (Enhertu)

Damit stehen für 6 unterschiedliche tumoragnostische Biomarker entsprechende FDA-zugelassene Behandlungen zur Verfügung.

Wie wirkt Trastuzumab deruxtecan?

Enhertu, wissenschaftlich Trastuzumab deruxtecan, ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC, antibody drug conjugates). Sein Wirkmechanismus verbindet zwei wesentliche Bestandteile: einen Antikörper und ein Chemotherapeutikum. Der Antikörper ist spezifisch für Krebszellen mit hoher HER2-Proteinexpression und bindet gezielt an sie. Dadurch wird das Arzneimittel unmittelbar zu den Krebszellen gebracht.

Das in Enhertu enthaltene Chemotherapeutikum ist ein Topoisomerasehemmer. Nachdem der Antikörper das Präparat zu Krebszellen mit hoher HER2-Expression transportiert hat, wird der Wirkstoff im Zellinneren freigesetzt. Er schädigt die DNA der Krebszellen und hemmt dadurch Wachstum und Vermehrung. Zudem kann er Zelltod auslösen und damit den Tumor verkleinern oder sein Wachstum verlangsamen.

Sowohl Antikörper-Wirkstoff-Konjugate als auch tumoragnostische Therapien sind wichtige Bestandteile personalisierter Ansätze in der Krebsbehandlung geworden.

HER2-Veränderungen und ihre Bedeutung bei Krebs

Die HER-Familie, die Familie der humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren, besteht aus Rezeptor-Tyrosinkinasen. Diese beeinflussen wichtige Signalwege für Zellwachstum, Differenzierung und Überleben und spielen eine zentrale Rolle bei Krebsentstehung und -fortschreiten. HER2 gehört zu den am besten untersuchten Mitgliedern. Eine übermäßige Expression bei bestimmten Krebsarten kann unkontrollierte Zellteilung und Wachstum auslösen. HER2 ist ein wichtiges therapeutisches Ziel bei mehreren Krebsarten, insbesondere Brust- und Lungenkrebs.

FDA-Zulassung auf Grundlage von 3 Studien

Die Wirksamkeit von Enhertu wurde bei vorbehandelten Erwachsenen mit nicht resezierbaren oder metastasierten HER2-positiven (IHK 3+) soliden Tumoren untersucht, insgesamt bei 192 Patienten.

Die Patienten wurden in eine von drei multizentrischen Studien aufgenommen:

• DESTINY-PanTumor02 (alle soliden Tumoren),
• DESTINY-Lung01 (Lungenkrebs) und
• DESTINY-CRC02 (kolorektaler Krebs).

Die drei Studien schlossen Patienten mit steroidbehandlungsbedürftiger interstitieller Lungenerkrankung/Pneumonitis oder einem entsprechenden Befund beim Screening sowie mit klinisch bedeutsamen Herzerkrankungen in der Vorgeschichte aus. Auch aktive Hirnmetastasen oder ein ECOG-Status >1 waren Ausschlussgründe.

Die Behandlung erfolgte bis zum Fortschreiten der Erkrankung, Tod, Widerruf der Studieneinwilligung oder nicht akzeptabler Toxizität.

Der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt aller drei Studien war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR). Ein weiterer Endpunkt war die Ansprechdauer (DOR). Alle Ergebnisse wurden durch eine unabhängige zentrale Überprüfung (ICR) anhand von RECIST v1.1 bewertet.

• Die objektive Ansprechrate in DESTINY-PanTumor02 betrug 51,4% (95% CI: 41,7, 61,0), die mediane Ansprechdauer 19,4 Monate (Spanne: 1,3, 27,9+).
• Die ORR in DESTINY-Lung01 betrug 52,9% (95% CI: 27,8, 77,0), die mediane Ansprechdauer 6,9 Monate (Spanne: 4,0, 11,7+).
• Die mediane Ansprechrate in DESTINY-CRC02 betrug 46,9% (95% CI: 34,3, 59,8), die mediane Ansprechdauer 5,5 Monate (Spanne: 1,3+, 9,7+).

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥20%), einschließlich Laborwertveränderungen, waren eine Abnahme weißer Blutkörperchen, Übelkeit, Hämoglobinabfall, weniger Neutrophile, Fatigue, weniger Lymphozyten und Blutplättchen, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP), Erbrechen, Appetitmangel, Haarausfall, Durchfall, erniedrigtes Kalium, Verstopfung, erniedrigtes Natrium (Na), Stomatitis und Infektionen der oberen Atemwege. Die Fachinformation enthält eine hervorgehobene Warnung, eine Boxed Warning, zum Risiko interstitieller Lungenerkrankung und embryofetaler Toxizität.

Die empfohlene Dosis von Fam-Trastuzumab deruxtecan-nxki für diese Indikation beträgt 5,4 mg/kg als intravenöse Infusion alle 3 Wochen in einem 21-tägigen Zyklus, bis die Erkrankung fortschreitet oder eine nicht akzeptable Toxizität auftritt.

Die beschleunigte Zulassung dieser tumoragnostischen Indikation beruht auf der objektiven Ansprechrate und der Ansprechdauer. Ihr Fortbestand kann davon abhängen, dass der klinische Nutzen in Bestätigungsstudien nachgewiesen und genauer beschrieben wird.

Fazit

Die beschleunigte FDA-Zulassung für Enhertu mit dem vollständigen Wirkstoffnamen „Fam-Trastuzumab deruxtecan-nxki“ markiert einen wichtigen Wendepunkt in der Krebsbehandlung. Sie eröffnet neue Hoffnung für Patienten mit HER2-positiven (IHK3+) soliden Tumoren, deren Behandlungsmöglichkeiten begrenzt sind und die auf frühere systemische Therapien nicht ausreichend angesprochen haben. HER2 wird damit unabhängig von der Tumorart, also tumoragnostisch, zu einem entscheidenden Biomarker für Therapieentscheidungen. Erstmals betrifft dies Patienten, deren positiver Befund nicht auf genomischen Testergebnissen, sondern auf einem lokalen HER2-Nachweis mittels Immunhistochemie (IHK 3+) beruht.