Trastuzumab deruxtecan a primit aprobarea FDA pentru toate cancerele HER2-pozitive

La 5 aprilie 2024, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a acordat aprobarea accelerată pentru Enhertu, de la compania japoneză Daiichi Sankyo, cu substanța activă fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, la adulții cu tumori solide HER2-pozitive (IHK3+), nerezecabile sau metastatice, care primiseră anterior tratament sistemic și nu aveau o alternativă terapeutică satisfăcătoare.

Ce este tratamentul agnostic tumoral?

Abordările agnostice tumorale sunt tratamente care țintesc caracteristicile genetice ale tumorii, indiferent de țesutul sau organul din care provine cancerul. Aceste abordări sunt considerate un progres revoluționar în oncologie. În timp ce tratamentele tradiționale se concentrează, de obicei, asupra tipului de cancer și originii sale, tratamentele agnostice tumorale vizează caracteristicile genetice, nu localizarea cancerului. Strategia urmărește tratarea tumorilor cu anumiți biomarkeri, independent de locul lor în organism.

Prima aprobare agnostică tumorală a venit în 2017, cu pembrolizumab (Keytruda), pentru tumorile cu  instabilitate microsatelitară ridicată (MSI-H) sau deficit al reparării nepotrivirilor ADN (dMMR) . De atunci, s-au înregistrat progrese importante în acest domeniu.

În prezent:

1. MSI-H/dMMR: pembrolizumab (Keytruda) pentru MSI-H/dMMR. Dostarlimab (Jemperli), numai pentru dMMR
2. Fuziuni ale genei NTRK: larotrectinib (Vitrakvi) și entrectinib (Rozlytrek) 
3. Încărcătură mutațională tumorală ridicată (TMB-H): pembrolizumab (Keytruda)
4. Mutații BRAF: dabrafenib (Tafinlar) și trametinib (Mekinist)
5. Fuziuni RET: selpercatinib (Retevmo)
6. HER2-pozitiv (IHK3+): fam-trastuzumab deruxtecan (Enhertu)

Există astfel 6 biomarkeri agnostici tumorali diferiți  pentru care sunt disponibile tratamente aprobate de FDA.

Care este mecanismul de acțiune al trastuzumab deruxtecan?

Enhertu, cu denumirea științifică trastuzumab deruxtecan, este un conjugat anticorp-medicament (ADC = antibody drug conjugates). Mecanismul său reunește două componente importante: un anticorp și un medicament chimioterapic. Anticorpul este specific celulelor canceroase care exprimă niveluri ridicate ale proteinei HER2 și se leagă țintit de acestea. Legarea permite direcționarea medicamentului direct către celulele canceroase.

Medicamentul chimioterapic din Enhertu este un inhibitor al topoizomerazei. Atunci când anticorpul transportă Enhertu către celulele canceroase care exprimă intens HER2, chimioterapicul este eliberat în interiorul celulei. Acesta afectează ADN-ul celulelor canceroase, împiedicând creșterea și multiplicarea lor. De asemenea, poate determina moartea celulară, ducând la micșorarea tumorii sau la încetinirea evoluției sale.

Atât conjugatele anticorp-medicament, cât și tratamentele agnostice tumorale au devenit o parte importantă a abordărilor personalizate în tratamentul cancerului.

Modificările HER2 și importanța lor în cancer

Familia HER, receptorii factorului de creștere epidermal uman, este alcătuită din receptori tirozin-kinazici care influențează căi de semnalizare importante pentru creșterea, diferențierea și supraviețuirea celulelor. Această familie are un rol central mai ales în apariția și progresia cancerului. HER2, unul dintre membrii cei mai studiați, poate duce la diviziune și creștere celulară necontrolată atunci când este supraexprimat în anumite cancere. HER2 este o țintă moleculară importantă în mai multe tipuri de cancer, în special în cel mamar și pulmonar.

Aprobarea FDA bazată pe 3 studii

Eficacitatea Enhertu a fost evaluată la pacienți tratați anterior, cu tumori solide HER2-pozitive (IHK 3+), nerezecabile sau metastatice, în total 192 de adulți .

Pacienții au fost înrolați într-unul dintre trei studii multicentrice:

• DESTINY-PanTumor02 (a inclus toate tumorile solide),
• DESTINY-Lung01 (cancer pulmonar) și
• DESTINY-CRC02 (cancer colorectal).

Cele trei studii au exclus pacienții cu boală pulmonară interstițială/pneumonită care necesita tratament cu steroizi sau era prezentă la screening și pe cei cu antecedente de boală cardiacă semnificativă clinic. Au fost excluși și pacienții cu metastaze cerebrale active ori cu status de performanță ECOG >1.

Tratamentul a fost administrat până la progresia bolii, deces, retragerea consimțământului de participare sau toxicitate inacceptabilă.

În toate cele trei studii, principalul indicator de eficacitate a fost rata confirmată de răspuns obiectiv (ORR), iar durata răspunsului (DOR) a fost un indicator suplimentar. Toate rezultatele au fost evaluate prin analiză centrală independentă (ICR), conform RECIST v1.1.

• În DESTINY-PanTumor02, rata de răspuns obiectiv a fost de 51,4% (95% CI: 41,7, 61,0), iar durata mediană a răspunsului a fost de 19,4 luni (interval 1,3, 27,9+).
• În DESTINY-Lung01, ORR a fost de 52,9% (95% CI: 27,8, 77,0), iar durata mediană a răspunsului a fost de 6,9 luni (interval 4,0, 11,7+).
• În DESTINY-CRC02, rata mediană de răspuns a fost de 46,9% (95% CI: 34,3, 59,8), iar durata mediană a răspunsului a fost de 5,5 luni (interval 1,3+, 9,7+).

Cele mai frecvente reacții adverse (≥20%), inclusiv anomaliile de laborator, au fost scăderea leucocitelor, greața, scăderea hemoglobinei, scăderea neutrofilelor, oboseala, scăderea limfocitelor, scăderea trombocitelor, creșterea aspartat-aminotransferazei (AST), creșterea alanin-aminotransferazei (ALT), creșterea fosfatazei alcaline sanguine (ALP), vărsăturile, scăderea apetitului, alopecia, diareea, scăderea potasiului sanguin, constipația, scăderea sodiului (Na), stomatita și infecția căilor respiratorii superioare. Informațiile de prescriere conțin un avertisment în chenar privind riscul de boală pulmonară interstițială și toxicitate embrio-fetală.

Doza recomandată de fam-trastuzumab deruxtecan-nxki pentru această indicație este de 5,4 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă o dată la 3 săptămâni, într-un ciclu de 21 de zile, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Această indicație agnostică tumorală a primit aprobarea accelerată pe baza ratei de răspuns obiectiv și a duratei răspunsului. Menținerea aprobării poate depinde de confirmarea și descrierea beneficiului clinic în studii de confirmare.

Concluzie

Aprobarea accelerată acordată de FDA medicamentului Enhertu, cu denumirea completă a substanței active „fam-trastuzumab deruxtecan-nxki“, marchează un moment important în tratamentul cancerului. Ea oferă o nouă speranță pacienților cu tumori solide HER2-pozitive (IHK3+), cu opțiuni terapeutice limitate, care au primit anterior tratament sistemic, dar nu au răspuns suficient. Prin această aprobare, HER2 devine un biomarker determinant în deciziile terapeutice indiferent de tipul tumorii, într-o abordare agnostică tumorală. Este o premieră pentru pacienții identificați drept pozitivi prin testarea localizată HER2, cu IHK 3+, și nu pe baza rezultatelor testării genomice.